リポ蛋白受容体
リポ蛋白代謝に関わる受容体には、LDL受容体以外のものが存在することが、遺伝子レベルで解明されて来ている。
１．LDL受容体
LDL受容体は、LDL以外に、VLDL、β-VLDL、IDLとも結合する。
LDL受容体では、LDLは、アポ蛋白のアポB-100が認識されるが、他のリポ蛋白（VLDL、β-VLDL、IDL、HDLE）は、アポEが認識される（リポ蛋白の代謝を参照）。
LDL受容体の遺伝子構造は、アポE受容体2やVLDL受容体と相同性が高い。
LDL粒子は、LDL受容体により処理され、細胞内にLDL中のコレステロールが取り込まれる。
細胞内に供給されるコレステロール量が過剰だと、細胞表面へのLDL受容体の発現は、ダウンレギュレーションされ、少なくなる。
逆に、HMG-CoA還元酵素阻害剤などにより、細胞内のコレステロ−ルが減少すると、HMG-CoA還元酵素とLDL受容体が増加する。
LDL受容体は、アポB-100およびアポEをリガンド（受容体と結合する物質）として結合する。
アポEの遺伝型である、アポE2は、LDL受容体で認識されない。
LDLは、末梢組織のLDL受容体により細胞内に取り込まれた後、ライソゾームと結合して、アポ蛋白はアミノ酸に分解され、コレステロールエステルは細胞管内に蓄積され、遊離コレステロールは細胞膜の構成成分にされる。
LDL受容体は、細胞表面に送り返され、再利用される。
LDL受容体は、ほとんどすべての細胞に存在するが、LDL受容体の少なくとも５０％は、肝臓に存在する：LDL受容体は、総量では、肝臓に、最も、多く存在する。
LDLに含まれるコレステロールは、細胞の増殖や、ステロイドホルモンや胆汁酸の生成に用いられる。
LDL受容体は、密度では、性腺や副腎のステロイド産生細胞に、最も、高密度に存在する。
アポEに富むHDLEも、肝臓のLDL受容体から取り込まれると言う。
食事（食餌）で、コレステロールを多く摂取して、肝臓内（肝細胞内）のコレステロール含量が増加すると、LDL受容体の合成が抑制され、血液中のLDLコレステロールが、増加する。
飽和脂肪酸は、LDL受容体の活性を抑制し、血液中のLDLコレステロールが増加し、血清総コレステロールが増加する。食事中のパルミチン酸酸をオレイン酸に置換すると、血清総コレステロールが低下する。なお、オレイン酸は、血清HDLコレステロールを低下させしない。
不飽和脂肪酸のリノール酸は、LDL受容体の活性を上昇させ、主として、LDLを低下させる。しかし、リノール酸は、ＨＤＬの合成を抑制し、血清HDLコレステロールを低下させてしまう。
不飽和脂肪酸（リノール酸）の摂取、飽和脂肪酸の摂取制限、コレステロールを多く含む食品の摂取制限は、LDL受容体（LDLレセプター活性）を上昇させる。
甲状腺機能低下症では、LDL受容体の発現が低下し、高コレステロール血症を来たす。
LDL受容体は、アポB-100受容体、アポE受容体とも呼ばれる。
LDL受容体は、アポEとも、親和性が高いので、リガンド結合領域によって、結合する。アポE遺伝子の多型がE2型の場合、LDL受容体との親和性が低い（結合し難い）。
アポB-48（を有するリポ蛋白）は、LDL受容体に結合出来ない。
LDL受容体は、細胞内へコレステロールを供給したり、細胞内コレステロール濃度を安定化させるのに必要。LDL受容体により細胞内に取り込まれたLDL-コレステロール（LDL-C）は、細胞のライソゾームで加水分解され、生じる遊離型コレステロール（FC）は、HMG-CoA還元酵素を阻害し、コレステロール合成を抑制する。遊離型コレステロールは、ACATを活性化させ、遊離型コレステロールをエステル型コレステロールへ変換する。遊離型コレステロールは、LDL受容体の発現（遺伝子の転写）を抑制し、細胞内へのLDL-コレステロールの取り込みを抑制する。このようにして、LDL受容体により、細胞内の遊離型コレステロール濃度は、一定に保たれる。
LDL受容体は、minor typeのライノウイルス（約10種類存在する）が、宿主細胞に感染する際のウイルス受容体ともなる。
２．スカベンジャー受容体（scavenger receptor）
マクロファージ（MΦ）は、酸化、アセチル化、糖化などの修飾を受け変性したLDLを取り込み泡沫（foam）化する。
酸化、アセチル化、糖化などで変性したLDLを細胞内に取り込む受容体が、スカベンジャー受容体（注２）。
「スカベンジャー（scavenger）」には、「街路掃除人」、「腐肉を食う動物」の意味がある。
スカベンジャー受容体は、細胞内のコレステロール量による発現制御を受けないため、変性LDLは無制限に取り込まれる（変性LDLの表面構造や陰性荷電を認識して取り込む）。
スカベンジャー受容体は、変性したLDLのみならず、様々な変性蛋白、細菌から放出されるエンドトキシンなどとも結合する。
マクロファージは、LDLを取り込む能力は低いが、陰性荷電が増した酸化LDLをは、スカベンジャー受容体を介して、効率よく取り込む（注３）。
１）．SR-A I/II
SR-A I/II（scavenger receptor-A I/II：スカベンジャーレセプターA）は、マクロファージに存在するスカベンジャー受容体。
スカベンジャー機能の主要な機能を担っている。
２）．SR-B1
SR-B1（scavenger receptor class B type 1）は、スカベンジャー受容体のひとつで、遺伝子が同定されている。
SR-B1（SRB-1）は、HDL受容体として機能して、肝臓や副腎で、HDLなどのリポ蛋白から、コレステロールエステルを細胞内に運ぶ働きをしていると、考えられている。
３）．LOX-1
LOX-1（lectin-like oxidized LDL receptor-1）は、酸化LDL受容体で、遺伝子レベルで存在が確認されている。
LOX-1は、動脈硬化の初期病変では、主として血管内皮細胞に、成熟病変では、内膜の血管平滑筋細胞や単球・マクロファージ（MΦ）に、発現が認められる。
LOX-1は、酸化LDLのみと結合して、糖化LDLなどとは結合しないとされる。
LOX-1は、酸化LDLと結合すると、血管平滑筋細胞にアポトーシスを惹起する。
LOX-1は、各種炎症性サイトカイン（TNF-α）やTGF-β、酸化LDL、アンジオテンシンII（AＩＩ）、ずり応力（shear stress）、低酸素などで、発現が誘導されると言う。
LOX-1には、可溶型も存在する：可溶型LOX-1は、炎症性サイトカインにより、産生が増加する。急性冠症候群（心筋梗塞や不安定狭心症の発作）で、血漿中に増加する。
LOX-1は、分子量４０〜５０ｋDaのII型糖蛋白で、細胞外にC型レクチン様構造を持っている。酸化LDL受容体。レクチンとは、植物などに存在する蛋白質で、細胞表面の特定の糖鎖構造と結合する性質がある。
酸化LDL受容体LOX-1の発現は、LDLでは変化しないが、酸化LDLによって増加する（オートレギュレーション）。LOX-1は、アセチルLDLとは結合せず、酸化LDLとのみ特異的に結合する。
また、LOX-1は、高脂血症を起こすWHHLウサギの血管壁で調べた結果では、動脈硬化病変内部の泡沫細胞が豊富な部分だけでなく、泡沫化していない内皮細胞層にも検出されたという。
高脂血症のみならず、糖尿病ラットでも、血管内皮細胞のLOX-1の発現が増加する。
正常ラットより摘出した血管を、糖尿病ラットの血清で処理すると、LOX-1の発現が増加することから、糖尿病ラットの血清（脂質）中には、正常ラットの血管内皮細胞に作用して、LOX-1の発現を増加させる成分があるものと、推測される。
炎症性サイトカインのＴＮＦ-αは、LOX-1の発現を誘導する。
高血圧は、脂質代謝に影響する：昇圧作用のあるアンジオテンシンＩＩ（AＩＩ）は、LOX-1の発現を増加させるので、酸化LDLを血管壁内に取り込ませて、動脈硬化を起こす原因と成り得る。12-LOX-1は、12-HPETE（hydroperoxyeicosatetraenoic acid）を増加させ、PGI2を減少させ、血管障害を来すと言う。
LOX-1は、末梢血中の単球には発現されず、マクロファージに分化すると、発現する。
LOX-1の一部は、プロテアーゼで細胞表面から切断され、可溶型LOX-1として血中に存在する。
LOX-1は、マクロファージ、血管平滑筋細胞に存在し、炎症性サイトカイン（TNF-αなど９により、発現が誘導される。
４）．CD36
CD36は、マクロファージに存在する、タイプBスカベンジャー受容体。
HDLは、PPARγのリン酸化を亢進させ、CD36の発現を抑制すると言う。
その他、SR-PSOX/CXCL16（マクロファージに存在して、酸化LDLを認識する）、ＣＬ-Ｐ1（血管内皮細胞に存在）というスカベンジャー受容体が存在するという。
３．その他
アポE受容体２、VLDL受容体は、遺伝子構造の解析から、LDL受容体と相同性の高い受容体であることが解明された。HDL受容体（HB2）も、遺伝子レベルで存在が証明されている。
ａ．アポE受容体2（アポER2）
アポE受容体2（アポER2）は、神経細胞やミエリン膜の維持、再生、修復に関与している。
アポ蛋白のアポEは、分子量35,000〜36,000の糖蛋白で、コレステロール転送の役割などで、コレステロール代謝を調節している。
アポ蛋白のアポEには、主に３種類の遺伝型がある。多くの正常人は、アポE3であるが、アポE2の人は循環器病になり、アポE4の人はアルツハイマー病（注４）になりやすい。
ｂ．VLDL受容体（VLDLR）
VLDL受容体は、アポEを含有するリポ蛋白（VLDL、β-VLDL、IDL）を、特異的に認識する。
VLDL受容体は、トリグリセリド（TG）リッチリポ蛋白（カイロミクロン、VLDL）は認識するが、アポB-100に対する親和性は低く、LDLは認識しない。
VLDL受容体は、VLDLよりもレムナントを高い親和性で認識する。
VLDL受容体は、VLDLをアポEやリポ蛋白リパーゼ（LPL）で修飾すると、レムナントと同程度に認識する。
VLDL受容体は、LDL受容体に認識されないアポE２もアポE3と同程度に認識する。
VLDL受容体は、肝臓にはほとんど発現が見られなく、脂肪酸の代謝の活発な心筋、筋肉、脂肪組織、脳などの組織や、マクロファージに、発現する。
VLDL受容体は、LDL受容体とは異なり、LDLによる発現制御（ダウンレギュレーション）がかからない。
VLDL受容体は、ウサギおよびヒト動脈硬化病変のマクロファージに発現が認められており、マクロファージの泡沫化に関与すると見られているリポ蛋白受容体のひとつ。
Tリンパ球より分泌されるインターフェロン-γ（IFN-γ）は、VLDL受容体の発現を、抑制する。さらに、IFN-γは、β-VLDL（VLDLレムナント）によるマクロファージ泡沫化を、著明に抑制する。
ｃ．HB2
HB2は、ラット肝臓から精製されたHDL結合蛋白の１つで、HDL受容体と考えられる。
HB2は、HDL、または、HDLのアポA-Ｉを介して結合し、肝臓にHDLを取りこむ。
HB2は、肺や脳や腎臓やマクロファージにも発現が見られるという。
HB2は、細胞接着分子であるALCAMとBEN に高い相同性を示すという。
ｄ．レムナント受容体
アポEを含む、カイロミクロンレムナントと結合し、肝臓に取りこむ受容体が、肝臓に存在するとされる。
アポEの遺伝型がアポE２の人は、レムナント受容体に結合できないので、カイロミクロンレムナントが血液中に溜まる。しかし、肝臓のコレステロールプールが減少するため、肝臓のLDL受容体（アポB-100と結合）は増加し、血液中のLDLは肝臓によく取り込まれるようになり、血液中のLDLは減少する。また、VLDLレムナント（IDL）からLDLへの変換効率も悪く、LDLが産生されないので、さらに、血液中のLDLは、低下する。
ｅ．アポB-48受容体
マクロファージに存在するとされる、受容体で、カイロミクロンレムナントに含有されるアポB-48をリガンドにして結合する。
トリセグライドリッチリポ蛋白（カイロミクロン、VLDL）は、動脈硬化の病巣で、アポB-49と結合する、アポB-48受容体を介して、マクロファージに取り込まれる。
アポB-48受容体という、リポ蛋白受容体は、高トリグリセリド血症で、動脈硬化やマクロファージの泡沫細胞化を来たす要因となっていると、考えられている。４．主なリポ蛋白受容体
リポ蛋白受容体 リガンドとして認識するアポ蛋白
（結合するリポ蛋白）存在する臓器 LDL受容体 アポB-100（LDL）、アポE（VLDL、β-VLDL、IDL、HDLE）注１） 肝臓（60%）、ほとんど全ての組織 VLDL受容体 アポE2も含めたアポE（レムナント、VLDL、β-VLDL、IDL） 肝臓以外の、心筋、筋肉、脂肪組織、脳、マクロファージ レムナント受容体 アポE（レムナント） 肝臓 LOX-1 酸化LDL 血管内皮細胞、マクロファージ SR-B1 HDL、酸化LDL 肝臓、副腎、マクロファージ アポER2 アポE（HDL、VLDL、レムナント？） 神経細胞 HB2 アポA-Ｉ（HDL） 肝臓、肺、脳、腎臓、マクロファージ アポB-48受容体 アポB-48（レムナント） マクロファージ
注１：アポE2は認識されない。
注２：好中球やマクロファージが、多様な異物、老廃物を認識するには、２つの機構が存在する。
第一の機構は、好中球やマクロファージが、C3ｂ受容体やFcγ受容体により、細菌など組織を障害する因子を、貪食する機構。この機構では、細菌など組織を障害する因子を、補体（C3b）や免疫グロブリンと、オプソニン結合させて、貪食する。
第二の機構は、スカベンジャー受容体ファミリーの受容体により、貪食する機構。この機構では、陰性荷電を持った、異物や老廃物を、レクチン様構造や、コラーゲン様構造を持った受容体で、貪食する。
貪食した、好中球やマクロファージは、過酸化水素（H2O2）や、スーパーオキサイド（O2-）、ヒドロキシルラジカル（HO・）、と言ったの活性酸素を産生する。
マクロファージは、変性LDL（酸化LDLなど）を、“ゴミ”（異物）として取り込んで処理する機能も有している。血液中の変性LDLは、血管壁（血管内皮細胞）を侵害し、血管壁に染み込み、マクロファージに取り込まれる。
注３：マクロファージ（MΦ）は、陰性荷電した物質を取り込む性質がある。
LDLを試験管内（in vitro）で無水酢酸で処理し、陰性荷電させたacetyl LDL（変性LDL）を生成すると、マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、取り込み、泡沫化する（1979年、Goldstein & Brown博士等の研究）。
生体内ではacetyl LDLは存在しないが、活性酸素などにより脂質過酸化されたLDL（酸化LDL）が、生体内（in vivo）で変性LDLとして、スカベンジャー受容体を介して、マクロファージに取り込まれる。
注４：アルツハイマー病では、大脳皮質内に、老人班や神経原線維変化が生じる。
老人班は、アミロイドβ蛋白（Aβ）により、構成されている。Aβは、アミロイド前駆体蛋白（APP：amyloid precursor protein）が、βセクレターゼにより、細胞外ドメインの部分で、切断され、次に、γセクレターゼにより、細胞膜内で切断されることで産生され、細胞外に分泌される。APPが変異すると、凝集性の高いAβ42が、産生され、脳に蓄積し、早期に老人班が形成される。Aβが脳内で重合（凝集）し、蓄積すると、神経細胞が変性し、神経細胞内にタウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考えられている。
Aβ重合は、Aβ産生量の増加が原因ではない：Aβは、神経細胞膜に発現するGM1ガングリオシドに結合して、重合を開始する。GM1ガングリオシド結合型Aβ（GAβ：GM1-Aβ）は、凝集塊形成性が高い。GAβの形成には、神経細胞膜内コレステロール量が、重要な役割を果たしている。老化マウスでは、神経シナプス外葉中のコレステロール量が、若いマウスに比し、約２倍に増加している。アポリポ蛋白E4を発現したマウスも、シナプス外葉中のコレステロール量が、老化マウスと同様に増加する。このように、老化や、アポリポ蛋白E4発現は、シナプス外葉中のコレステロール量を増加させる（シナプス膜のコレステロール分布が変化する）。シナプス膜には、GM1ガングリオシドが発現しているが、膜内コレステロール量が増加すると、GM1ガングリオシドのクラスターが形成され、可溶性Aβが、GM1ガングリオシドクラスタに結合して凝集し、GAβを形成し、凝集し、Aβ重合を起こすと考えられている。
このように、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβが脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病（痴呆症、認知症）を来たすと考えられる。
参考文献
・北徹：動脈硬化の分子機構の解明とその成果の臨床応用．日本医師会雑誌 2004；第131巻・第1号：52-56．
・多田紀夫：メタボリックシンドロームにおける脂質代謝異常とその管理．日本医師会雑誌 2004；第131巻・第2号：186-192．
・第125回日本医学会シンポジウム記録集 アルツハイマー病 日本医学会、2004年3月．
・島野仁（聞き手：山内俊一）：リポ蛋白の代謝、ドクターサロン50巻12月号（11. 2006）、11-16頁．
・多田紀夫：LDL受容体、Medical Tribune、2006年12月21日号、64頁．
・山谷睦雄：COPD急性増悪の防止とエリスロマイシン少量長期投与、日本医事新報、No.4290（2006年7月15日）、92-93頁．
・北徹：メタボリックシンドロームと粥状動脈硬化、日本医師会雑誌、第136巻・特別号(1)、メタボリックシンドローム up to date、S127-S131頁．
・高脂血症診療のてびき 日本医師会雑誌、第108巻第13号、平成3年12月15日発行（付録）、厚生省・日本医師会 編．