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 リポ蛋白受容体

 リポ蛋白代謝に関わる受容体には、LDL受容体以外のものが存在することが、遺伝子レベルで解明されて来ている。

 1.LDL受容体
 LDL受容体は、LDL以外に、VLDL、β-VLDL、IDLとも結合する。
 LDL受容体では、LDLは、アポ蛋白のアポB-100が認識されるが、他のリポ蛋白(VLDL、β-VLDL、IDL、HDLE)は、アポEが認識されるリポ蛋白の代謝を参照)。
 LDL受容体の遺伝子構造は、アポE受容体2やVLDL受容体と相同性が高い。
 LDL粒子は、LDL受容体により処理され、細胞内にLDL中のコレステロールが取り込まれる。

 細胞内に供給されるコレステロール量が過剰だと、細胞表面へのLDL受容体の発現は、ダウンレギュレーションされ、少なくなる。
 逆に、HMG-CoA還元酵素阻害剤などにより、細胞内のコレステロ−ルが減少すると、HMG-CoA還元酵素とLDL受容体が増加する。

 LDL受容体は、アポB-100およびアポEをリガンド(受容体と結合する物質)として結合する。
 アポEの遺伝型である、アポE2は、LDL受容体で認識されない。

 LDLは、末梢組織のLDL受容体により細胞内に取り込まれた後、ライソゾームと結合して、アポ蛋白はアミノ酸に分解され、コレステロールエステルは細胞管内に蓄積され、遊離コレステロールは細胞膜の構成成分にされる。
 LDL受容体は、細胞表面に送り返され、再利用される。

 LDL受容体は、ほとんどすべての細胞に存在するが、LDL受容体の少なくとも50%は、肝臓に存在する:LDL受容体は、総量では、肝臓に、最も、多く存在する。
 LDLに含まれるコレステロールは、細胞の増殖や、ステロイドホルモンや胆汁酸の生成に用いられる。
 LDL受容体は、密度では、性腺や副腎のステロイド産生細胞に、最も、高密度に存在する。

 アポEに富むHDLEも、肝臓のLDL受容体から取り込まれると言う。

 食事(食餌)で、コレステロールを多く摂取して、肝臓内(肝細胞内)のコレステロール含量が増加すると、LDL受容体の合成が抑制され、血液中のLDLコレステロールが、増加する。
 飽和脂肪酸は、LDL受容体の活性を抑制し、血液中のLDLコレステロールが増加し、血清総コレステロールが増加する。食事中のパルミチン酸酸をオレイン酸に置換すると、血清総コレステロールが低下する。なお、オレイン酸は、血清HDLコレステロールを低下させしない。
 不飽和脂肪酸のリノール酸は、LDL受容体の活性を上昇させ、主として、LDLを低下させる。しかし、リノール酸は、HDLの合成を抑制し、血清HDLコレステロールを低下させてしまう。
 不飽和脂肪酸(リノール酸)の摂取、飽和脂肪酸の摂取制限、コレステロールを多く含む食品の摂取制限は、LDL受容体(LDLレセプター活性)を上昇させる。

 甲状腺機能低下症では、LDL受容体の発現が低下し、高コレステロール血症を来たす。

 LDL受容体は、アポB-100受容体、アポE受容体とも呼ばれる。
 LDL受容体は、アポEとも、親和性が高いので、リガンド結合領域によって、結合する。アポE遺伝子の多型がE2型の場合、LDL受容体との親和性が低い(結合し難い)。
 アポB-48(を有するリポ蛋白)は、LDL受容体に結合出来ない。
 LDL受容体は、細胞内へコレステロールを供給したり、細胞内コレステロール濃度を安定化させるのに必要。LDL受容体により細胞内に取り込まれたLDL-コレステロール(LDL-C)は、細胞のライソゾームで加水分解され、生じる遊離型コレステロール(FC)は、HMG-CoA還元酵素を阻害し、コレステロール合成を抑制する。遊離型コレステロールは、ACATを活性化させ、遊離型コレステロールをエステル型コレステロールへ変換する。遊離型コレステロールは、LDL受容体の発現(遺伝子の転写)を抑制し、細胞内へのLDL-コレステロールの取り込みを抑制する。このようにして、LDL受容体により、細胞内の遊離型コレステロール濃度は、一定に保たれる。

 LDL受容体は、minor typeのライノウイルス(約10種類存在する)が、宿主細胞に感染する際のウイルス受容体ともなる。

 2.スカベンジャー受容体(scavenger receptor)
 マクロファージ(MΦ)は、酸化、アセチル化、糖化などの修飾を受け変性したLDLを取り込み泡沫(foam)化する。
 酸化、アセチル化、糖化などで変性したLDLを細胞内に取り込む受容体が、スカベンジャー受容体注2)。
 「スカベンジャー(scavenger)」には、「街路掃除人」、「腐肉を食う動物」の意味がある。
 スカベンジャー受容体は、細胞内のコレステロール量による発現制御を受けないため、変性LDLは無制限に取り込まれる(変性LDLの表面構造や陰性荷電を認識して取り込む)。
 スカベンジャー受容体は、変性したLDLのみならず、様々な変性蛋白、細菌から放出されるエンドトキシンなどとも結合する。
 マクロファージは、LDLを取り込む能力は低いが、陰性荷電が増した酸化LDLをは、スカベンジャー受容体を介して、効率よく取り込む(注3)。

 1).SR-A I/II
 SR-A I/II(scavenger receptor-A I/II:スカベンジャーレセプターA)は、マクロファージに存在するスカベンジャー受容体。
 スカベンジャー機能の主要な機能を担っている。

 2).SR-B1
 SR-B1(scavenger receptor class B type 1)は、スカベンジャー受容体のひとつで、遺伝子が同定されている。
 SR-B1(SRB-1)は、HDL受容体として機能して、肝臓や副腎で、HDLなどのリポ蛋白から、コレステロールエステルを細胞内に運ぶ働きをしていると、考えられている。

 3).LOX-1
 LOX-1(lectin-like oxidized LDL receptor-1)は、酸化LDL受容体で、遺伝子レベルで存在が確認されている。
 LOX-1は、動脈硬化の初期病変では、主として血管内皮細胞に、成熟病変では、内膜の血管平滑筋細胞や単球・マクロファージ(MΦ)に、発現が認められる。
 LOX-1は、酸化LDLのみと結合して、糖化LDLなどとは結合しないとされる。
 LOX-1は、酸化LDLと結合すると、血管平滑筋細胞にアポトーシスを惹起する。
 LOX-1は、各種炎症性サイトカインTNF-α)やTGF-β、酸化LDL、アンジオテンシンII(AII)、ずり応力(shear stress)、低酸素などで、発現が誘導されると言う。
 LOX-1には、可溶型も存在する:可溶型LOX-1は、炎症性サイトカインにより、産生が増加する。急性冠症候群(心筋梗塞や不安定狭心症の発作)で、血漿中に増加する。

 LOX-1は、分子量40〜50kDaのII型糖蛋白で、細胞外にC型レクチン様構造を持っている。酸化LDL受容体。レクチンとは、植物などに存在する蛋白質で、細胞表面の特定の糖鎖構造と結合する性質がある。
 酸化LDL受容体LOX-1の発現は、LDLでは変化しないが、酸化LDLによって増加する(オートレギュレーション)。LOX-1は、アセチルLDLとは結合せず、酸化LDLとのみ特異的に結合する。
 また、LOX-1は、高脂血症を起こすWHHLウサギの血管壁で調べた結果では、動脈硬化病変内部の泡沫細胞が豊富な部分だけでなく、泡沫化していない内皮細胞層にも検出されたという。
 高脂血症のみならず、糖尿病ラットでも、血管内皮細胞のLOX-1の発現が増加する。
 正常ラットより摘出した血管を、糖尿病ラットの血清で処理すると、LOX-1の発現が増加することから、糖尿病ラットの血清(脂質)中には、正常ラットの血管内皮細胞に作用して、LOX-1の発現を増加させる成分があるものと、推測される。

 炎症性サイトカインTNF-αは、LOX-1の発現を誘導する。

 高血圧は、脂質代謝に影響する:昇圧作用のあるアンジオテンシンIIAII)は、LOX-1の発現を増加させるので、酸化LDLを血管壁内に取り込ませて、動脈硬化を起こす原因と成り得る。12-LOX-1は、12-HPETE(hydroperoxyeicosatetraenoic acid)を増加させ、PGI2を減少させ、血管障害を来すと言う。

 LOX-1は、末梢血中の単球には発現されず、マクロファージに分化すると、発現する。
 LOX-1の一部は、プロテアーゼで細胞表面から切断され、可溶型LOX-1として血中に存在する。

 LOX-1は、マクロファージ、血管平滑筋細胞に存在し、炎症性サイトカイン(TNF-αなど9により、発現が誘導される。

 4).CD36
 CD36は、マクロファージに存在する、タイプBスカベンジャー受容体。
 HDLは、PPARγのリン酸化を亢進させ、CD36の発現を抑制すると言う。

 その他、SR-PSOX/CXCL16(マクロファージに存在して、酸化LDLを認識する)、CL-P1(血管内皮細胞に存在)というスカベンジャー受容体が存在するという。

 3.その他
 アポE受容体2、VLDL受容体は、遺伝子構造の解析から、LDL受容体と相同性の高い受容体であることが解明された。HDL受容体(HB2)も、遺伝子レベルで存在が証明されている。

 a.アポE受容体2(アポER2)
 アポE受容体2(アポER2)は、神経細胞やミエリン膜の維持、再生、修復に関与している。
 アポ蛋白のアポEは、分子量35,000〜36,000の糖蛋白で、コレステロール転送の役割などで、コレステロール代謝を調節している。
 アポ蛋白のアポEには、主に3種類の遺伝型がある。多くの正常人は、アポE3であるが、アポE2の人は循環器病になり、アポE4の人はアルツハイマー病注4)になりやすい。

 b.VLDL受容体(VLDLR)
 VLDL受容体は、アポEを含有するリポ蛋白(VLDL、β-VLDL、IDL)を、特異的に認識する。
 VLDL受容体は、トリグリセリド(TG)リッチリポ蛋白(カイロミクロン、VLDL)は認識するが、アポB-100に対する親和性は低く、LDLは認識しない。
 VLDL受容体は、VLDLよりもレムナントを高い親和性で認識する。
 VLDL受容体は、VLDLをアポEやリポ蛋白リパーゼ(LPL)で修飾すると、レムナントと同程度に認識する。
 VLDL受容体は、LDL受容体に認識されないアポE2もアポE3と同程度に認識する。

 VLDL受容体は、肝臓にはほとんど発現が見られなく、脂肪酸の代謝の活発な心筋、筋肉、脂肪組織、脳などの組織や、マクロファージに、発現する。
 VLDL受容体は、LDL受容体とは異なり、LDLによる発現制御(ダウンレギュレーション)がかからない。

 VLDL受容体は、ウサギおよびヒト動脈硬化病変のマクロファージに発現が認められており、マクロファージの泡沫化に関与すると見られているリポ蛋白受容体のひとつ。

 Tリンパ球より分泌されるインターフェロン-γ(IFN-γ)は、VLDL受容体の発現を、抑制する。さらに、IFN-γは、β-VLDL(VLDLレムナント)によるマクロファージ泡沫化を、著明に抑制する。
 
 c.HB2
 HB2は、ラット肝臓から精製されたHDL結合蛋白の1つで、HDL受容体と考えられる。
 HB2は、HDL、または、HDLのアポA-Iを介して結合し、肝臓にHDLを取りこむ。
 HB2は、肺や脳や腎臓やマクロファージにも発現が見られるという。
 HB2は、細胞接着分子であるALCAMとBEN に高い相同性を示すという。

 d.レムナント受容体
 アポEを含む、カイロミクロンレムナントと結合し、肝臓に取りこむ受容体が、肝臓に存在するとされる。
 
 アポEの遺伝型がアポE2の人は、レムナント受容体に結合できないので、カイロミクロンレムナントが血液中に溜まる。しかし、肝臓のコレステロールプールが減少するため、肝臓のLDL受容体(アポB-100と結合)は増加し、血液中のLDLは肝臓によく取り込まれるようになり、血液中のLDLは減少する。また、VLDLレムナント(IDL)からLDLへの変換効率も悪く、LDLが産生されないので、さらに、血液中のLDLは、低下する。

 e.アポB-48受容体
 マクロファージに存在するとされる、受容体で、カイロミクロンレムナントに含有されるアポB-48をリガンドにして結合する。
 トリセグライドリッチリポ蛋白(カイロミクロン、VLDL)は、動脈硬化の病巣で、アポB-49と結合する、アポB-48受容体を介して、マクロファージに取り込まれる。
 アポB-48受容体という、リポ蛋白受容体は、高トリグリセリド血症で、動脈硬化やマクロファージの泡沫細胞化を来たす要因となっていると、考えられている。
 4.主なリポ蛋白受容体
 リポ蛋白受容体  リガンドとして認識するアポ蛋白
 (結合するリポ蛋白)
 存在する臓器
 LDL受容体  アポB-100(LDL)、アポE(VLDL、β-VLDL、IDL、HDLE注1  肝臓(60%)、ほとんど全ての組織
 VLDL受容体  アポE2も含めたアポE(レムナント、VLDL、β-VLDL、IDL)  肝臓以外の、心筋、筋肉、脂肪組織、脳、マクロファージ
 レムナント受容体  アポE(レムナント)  肝臓
 LOX-1  酸化LDL  血管内皮細胞、マクロファージ
 SR-B1  HDL、酸化LDL  肝臓、副腎、マクロファージ
 アポER2  アポE(HDL、VLDL、レムナント?)  神経細胞
 HB2  アポA-I(HDL)  肝臓、肺、脳、腎臓、マクロファージ
 アポB-48受容体  アポB-48(レムナント)  マクロファージ

 注1:アポE2は認識されない。 

 注2:好中球やマクロファージが、多様な異物、老廃物を認識するには、2つの機構が存在する。
 第一の機構は、好中球やマクロファージが、C3b受容体やFcγ受容体により、細菌など組織を障害する因子を、貪食する機構。この機構では、細菌など組織を障害する因子を、補体(C3b)や免疫グロブリンと、オプソニン結合させて、貪食する。
 第二の機構は、スカベンジャー受容体ファミリーの受容体により、貪食する機構。この機構では、陰性荷電を持った、異物や老廃物を、レクチン様構造や、コラーゲン様構造を持った受容体で、貪食する。
 貪食した、好中球やマクロファージは、過酸化水素(H2O2)や、スーパーオキサイド(O2-)、ヒドロキシルラジカル(HO・)、と言ったの活性酸素を産生する。
 マクロファージは、変性LDL(酸化LDLなど)を、“ゴミ”(異物)として取り込んで処理する機能も有している。血液中の変性LDLは、血管壁(血管内皮細胞)を侵害し、血管壁に染み込み、マクロファージに取り込まれる。

 注3:マクロファージ(MΦ)は、陰性荷電した物質を取り込む性質がある。
 LDLを試験管内(in vitro)で無水酢酸で処理し、陰性荷電させたacetyl LDL(変性LDL)を生成すると、マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、取り込み、泡沫化する(1979年、Goldstein & Brown博士等の研究)。
 生体内ではacetyl LDLは存在しないが、活性酸素などにより脂質過酸化されたLDL(酸化LDL)が、生体内(in vivo)で変性LDLとして、スカベンジャー受容体を介して、マクロファージに取り込まれる。

 注4アルツハイマー病では、大脳皮質内に、老人班や神経原線維変化が生じる。
 老人班は、アミロイドβ蛋白(Aβ)により、構成されている。Aβは、アミロイド前駆体蛋白(APP:amyloid precursor protein)が、βセクレターゼにより、細胞外ドメインの部分で、切断され、次に、γセクレターゼにより、細胞膜内で切断されることで産生され、細胞外に分泌される。APPが変異すると、凝集性の高いAβ42が、産生され、脳に蓄積し、早期に老人班が形成される。Aβが脳内で重合(凝集)し、蓄積すると、神経細胞が変性し、神経細胞内にタウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考えられている。
 Aβ重合は、Aβ産生量の増加が原因ではない:Aβは、神経細胞膜に発現するGM1ガングリオシドに結合して、重合を開始する。GM1ガングリオシド結合型Aβ(GAβ:GM1-Aβ)は、凝集塊形成性が高い。GAβの形成には、神経細胞膜内コレステロール量が、重要な役割を果たしている。老化マウスでは、神経シナプス外葉中のコレステロール量が、若いマウスに比し、約2倍に増加している。アポリポ蛋白E4を発現したマウスも、シナプス外葉中のコレステロール量が、老化マウスと同様に増加する。このように、老化や、アポリポ蛋白E4発現は、シナプス外葉中のコレステロール量を増加させる(シナプス膜のコレステロール分布が変化する)。シナプス膜には、GM1ガングリオシドが発現しているが、膜内コレステロール量が増加すると、GM1ガングリオシドのクラスターが形成され、可溶性Aβが、GM1ガングリオシドクラスタに結合して凝集し、GAβを形成し、凝集し、Aβ重合を起こすと考えられている。
 このように、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβが脳内で重合(凝集)し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病(痴呆症、認知症)を来たすと考えられる。 

 参考文献
 ・北徹:動脈硬化の分子機構の解明とその成果の臨床応用.日本医師会雑誌 2004;第131巻・第1号:52-56.
 ・多田紀夫:メタボリックシンドロームにおける脂質代謝異常とその管理.日本医師会雑誌 2004;第131巻・第2号:186-192.
 ・第125回日本医学会シンポジウム記録集 アルツハイマー病 日本医学会、2004年3月.
 ・島野仁(聞き手:山内俊一):リポ蛋白の代謝、ドクターサロン50巻12月号(11. 2006)、11-16頁.
 ・多田紀夫:LDL受容体、Medical Tribune、2006年12月21日号、64頁. 
 ・山谷睦雄:COPD急性増悪の防止とエリスロマイシン少量長期投与、日本医事新報、No.4290(2006年7月15日)、92-93頁.
 ・北徹:メタボリックシンドロームと粥状動脈硬化、日本医師会雑誌、第136巻・特別号(1)、メタボリックシンドローム up to date、S127-S131頁.
 ・高脂血症診療のてびき 日本医師会雑誌、第108巻第13号、平成3年12月15日発行(付録)、厚生省・日本医師会 編.

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