アルツハイマー病
　
　脂質二重層に存在するコレステロール量が多いと、細胞膜の流動性が低下する。
　神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβ（アミロイドβ蛋白）が脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病（痴呆症、認知症）を来たすと考えられる。
　アルツハイマー病は、食生活の改善（動物性脂肪の摂取を控え、緑黄色野菜やゴマや緑茶などから抗酸化物質を摂取する）により、予防可能と思われる。

　１．アルツハイマー病のアミロイド仮説
　アルツハイマー病（Alsheimer's disease：AD）は、大脳の変性疾患で（大脳が萎縮する）、記憶障害で始まり、徐々に認知症（痴呆）が進行する病気。

　アルツハイマー病の脳には、病理所見で、大脳皮質内に、老人班、神経原線維変化、神経細胞死が見られる。

　ａ．老人班
　老人班は、アミロイドβ蛋白（Aβ：βアミロイド）により、構成されている。
　Aβは、アミロイド前駆体蛋白（APP：amyloid precursor protein）が、まず、βセクレターゼにより、細胞外ドメインの部分で、切断され（AβのN末部分、注１）、次に、γセクレターゼにより、細胞膜内で切断される（AβのC末部分）ことで、産生され、細胞外に分泌される。APPが変異すると、凝集性の高いAβ42が、産生され、脳に蓄積し、早期に老人班が形成される。Aβが脳内で重合（凝集）し、蓄積すると、神経細胞が変性し、神経細胞内にタウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考えられている。
　βセクレターゼは、2,6シアル酸転移酵素の切断をも、行っている。

　アルツハイマー病で脳にアミロイドβ蛋白（Aβ）が蓄積する機序として、
　１．アミロイドβ蛋白（Aβ）の産生増加している
　２．アミロイドβ蛋白（Aβ）が（凝集して）蓄積易くなっている
が、考えられる（２の可能性が高い）。

　アミロイドβ蛋白（Aβ）が凝集するには、種（seed）が必要。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）の凝集に必要な種（seed）は、GM1ガングリオシドとアミロイドβ蛋白（Aβ）の複合体から構成されている（柳澤等）。

　老人斑は、特に中心核は、アミロイド細繊維（幅約８〜１２nm、長さ５０〜１，０００nmの１対の捻じれた細繊維）が塊状に存在する。

　ｂ．神経原線維変化
　神経原線維変化は、微小管結合蛋白質の一つである、タウ蛋白が、細胞質中で線維化（繊維化）し、沈着して出来る。
　神経原線維変化では、タウ蛋白は、リン酸化などの修飾を受けている（異常リン酸化タウ）。
　なお、神経原線維変化は、２０歳代に、既に、海馬傍回に存在し、加齢に伴なって、その割合が増加する。
　神経原線維変化は、電子顕微鏡で観察すると、ペアになった螺旋状フィラメント（PHF：paired helical filament）構造をしている。
　PHFは、タウと呼ばれる、微小管結合蛋白（微小管関連蛋白）が主成分。アルツハイマー病に見られる神経原線維変化のPHFは、過剰にリン酸化されて、不溶化していて、ユビキチンが結合している（注２）。

　アルツハイマー病では、Aβが重合し、大脳皮質に沈着し、神経原線維変化を起こし、神経細胞死を来たし、脳機能が低下し、認知症（痴呆症）を来たすと考えられている。

　２．脳神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、アルツハイマー病になるリスクが高まる
　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、可溶性単体では、毒性を示さない。Aβは、疎水性アミノ酸を多く含むので、容易に重合すると理解されているが、実際には、Aβは、脳内では、重合することはない。

　Aβ重合は、Aβ産生量の増加が原因ではない：Aβは、神経細胞膜に発現するGM1ガングリオシドに結合して、重合を開始する。GM1ガングリオシド結合型Aβ（GAβ：GM1-Aβ）は、凝集塊形成性が高い。
　GAβの形成には、神経細胞膜内コレステロール量が、重要な役割を果たしている。
　人工脂質膜小胞を用いた実験結果では、膜内（膜の表面にGM1ガングリオシドが存在する）のコレステロール量が増加すると、可溶性Aβ（アミロイドβ蛋白）が、GM1ガングリオシドと結合して、GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）の形成が、著しく促進された。
　GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）は、凝集塊形成性が高く、単離されにくいので、脳内に蓄積すると考えられる。
　Aβは、GM1ガングリオシドに結合すると、構造が変化して、seed（種）となり、可溶性Aβの重合を促進する（Seed Aβ仮説）。
　
　アポ蛋白のアポEには、主に３種類の遺伝型がある。多くの正常人は、アポE3であるが、アポE2の人は循環器病になり、アポE4の人はアルツハイマー病になりやすい。
　老化マウスでは、神経シナプス外葉中のコレステロール量が、若いマウスに比し、約２倍に増加している。アポリポ蛋白E4を発現したマウスも、シナプス外葉中のコレステロール量が、老化マウスと同様に増加する。
　このように、老化や、アポリポ蛋白E4発現は、シナプス外葉中のコレステロール量を増加させる（シナプス膜のコレステロール分布が変化する）。
　シナプス膜には、GM1ガングリオシドが発現しているが、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、GM1ガングリオシドのクラスターが形成される（GM1ガングリオシドが集合する）。そして、可溶性Aβ（アミロイドβ蛋白）が、GM1ガングリオシドクラスターに結合して凝集し、GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）を形成し、Aβ重合を起こすと考えられている。
　なお、コレステロールは、脂質二重層に存在し、細胞膜（生体膜）の流動性（fluidity）を決定する：細胞膜のコレステロール量が多い程、細胞膜の流動性は、失われる。細胞膜には、多くの蛋白が存在するが、膜内では活性を示さない蛋白が、細胞膜のコレステロール含量が増加して、細胞膜から遊離すると、膜外で修飾を受け、活性を持つようになる。細胞膜のコレステロール含量が増加すると、脂質二重層の脂肪酸間隙が減り、イオンや低分子が、細胞膜を通過しにくくなる：成人や、動脈硬化の進んだ老人の細胞膜は、コレステロール含量が多く、イオンや低分子の透過性が少ないので、細胞外の環境の影響を受け難い。

　このように、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβが脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病（痴呆症、認知症）を来たすと考えられる。
　実際に、総コレステロール値（TC値）が高かったり（250mg/dl以上）、LDLコレステロール値が高いと、アルツハイマー病を発症し易いと言う研究結果もある（HDLコレステロール値が高いと、アルツハイマー病を発症しにくい）。
　従って、アルツハイマー病の予防には、食生活の改善も、必要と考えられる。

　アルツハイマー病（認知症）は、生活習慣病であり、遺伝的な素因があっても、食生活の改善（動物性脂肪の摂取を控える、野菜や果物などから抗酸化物質を摂取する、等）により、発症のリスクを軽減することが可能と言われる。
　アルツハイマー病（認知症）は、生活習慣、つまり、食生活の改善（緑黄色野菜や魚を多く摂取する）、運動習慣の改善などにより、ある程度、発症を遅らせることが可能。
　アルツハイマー病のモデルマウス（アミロイド前駆体蛋白トランスジェニックマウス）は、トンネルや回転車などの遊び道具を入れた広いゲージ（enriched environment）で飼育すると、老人斑の程度が、50％抑制される。

　表１　アルツハイマー病のリスク因子

・アポリポ蛋白質E4遺伝子を有する

・高脂血症、高血圧、糖尿病

・肥満

・高ホモシスティン血症

・喫煙

・頭部外傷

　メタボリックシンドローム（肥満、高血圧、糖尿病、高脂血症）があると、動脈硬化を来たし、血管性認知症のみならず、アルツハイマー病になるリスクも、高まる。
　血圧を下げると、アルツハイマー病の発症を、予防出来る。
　糖尿病の人は、糖尿病でない人に比して、アルツハイマー病になるリスクが、2倍高い。
　運動をしない人は、運動する人に比して、アルツハイマー病になるリスクが、2倍高い。

　モデルマウスの実験結果では、高脂肪食にすると、脳の老人班の数は、約2倍に増加する。また、カロリー制限する（通常食の6割のカロリー）と、脳の老人班の数は、1/3に低下する。
　緑茶に含まれるカテキンは、老人斑の形成を、50％減少させる。
　DHA（魚などに多く含まれる）は、老人斑の形成を、40％減少させる。

　表２　認知症（アルツハイマー病）への薬剤の効果

薬剤	抗炎症作用	コレステロール低下作用	血管新生抑制作用	Aβ低下作用
ACE阻害剤	＋	−	−	？
スタチン	＋	＋	＋	＋
NSAIDs	＋	−	＋	＋
アスピリン	＋	−	＋	−

　コレステロールが少ないと、セクレターゼ（アミロイド前駆体蛋白を切断しアミロイドβ蛋白を生成する）が作動しなくなり、アミロイドβ蛋白（βアミロイド）の生成が減少する。

　３．アルツハイマー病の診断マーカー
　アルツハイマー病では、髄液（CSF）中に、アミロイドβ蛋白（Aβ）のAβ42が低下する（Aβ40は変化しない）。これは、Aβ42が、アミロイドとなって、脳に沈着する為と言われる。
　なお、血漿中のAβ42濃度は、アルツハイマー病では、発症前から高値を示すが、アルツハイマー病が進行するに従い低下する。

　アルツハイマー病では、髄液（CSF）中の総タウ蛋白量が増加する。これは、変性した軸索や神経細胞から、タウ蛋白が放出される為と、考えられる。
　アルツハイマー病では、脳内のリン酸化タウ蛋白の増加を反映し、髄液中のリン酸化タウ蛋白量が、著明に増加する。
　髄液中の総タウ蛋白量は、アルツハイマー病以外の脳神経疾患（急性脳梗塞、髄膜脳炎、クロイツフェルト-ヤコブ病など）でも増加するが、髄液中のリン酸化タウ蛋白量は、アルツハイマー病に特異的に、著明に増加する。　　

　４．GSK-3β
　アルツハイマー病の神経原線維変化では、タウ蛋白が、異常に（多く）リン酸化されている。
　タウ蛋白をリン酸化する酵素には、GSK-3β、JNK等が存在する。

　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、GSK-3βの活性を増大させ、タウ蛋白のリン酸化を来たし、神経原線維変化を形成させ、神経細胞を減少させ、認知症（アルツハイマー病）を発症させる。

　リチウム（LiCl）は、GSK-3βを抑制する。リチウム（LiCl）は、他の酵素をも、抑制（阻害）する。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、GSK-3βの活性を増大させる。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）が存在すると、タウ蛋白が不溶性タウになる（タウ蛋白がGSK-3βによりリン酸化され不溶化される）。
　リチウム（LiCl）により、GSK-3βを抑制しておくと、アミロイドβ蛋白（Aβ）が存在しても、タウ蛋白が不溶化しない（リン酸化されない）ので、神経原線維変化が形成されず、神経細胞が死滅しない。

　５．HSF-1とDAF-16
　アミロイド前駆体蛋白（APP）からβセクレターゼとγセクレターゼとによって切り出されたアミロイドβ蛋白（Aβ）は、凝集してβアミロイドを形成する。
　健康な脳細胞には、過剰に生成されたβアミロイドを、排除（無毒化）する機構が存在する。

　HSF-1は、βアミロイド原線維を分解し、解毒（無毒化）する。
　DAF-16は、βアミロイド原線維集合体の残骸を集めて、一時的により安全な高分子（巨大）集合体を形成する。βアミロイドは、高分子集合体の方が、低分子集合体より、毒性が低い。脳細胞は、βアミロイドの小さな原線維を、一時的に高分子集合体の形にして、貯蔵し、細胞を守る。

　βアミロイド集合体の無毒化に関与するHSF-1やDAF-16は、インスリン/インスリン様成長因子-1（IGF-1）経路により調整されている。
　インスリン/インスリン様成長因子-1（IGF-1）経路は、寿命の制御に用いられている。

　このようなβアミロイドの排除機構（清掃担当分子）の機能が、加齢に伴ない低下すると、脳内に有害なβアミロイド集合体が集積し、アルツハイマー病を発症すると考えられている。

　６．抗酸化物質とアルツハイマー病
　Kameプロジェクトが、1992〜1994年に、非認知症の人を登録し、2001年まで、2年毎に、認知機能を評価した結果では、週3回以上、野菜又は果物ジュースを飲んだ人たちは、アルツハイマー病の発症リスクが、76％低減する。

　アルツハイマー病の発症リスク（ハザード比）は、週1回未満したジュースを飲まなかった人たちに比し、週3回以上ジュースを飲んだ人たちは0.24、週1〜2回ジュースを飲んだ人たちは0.84だった。
　ジュースを飲んだ人たちでも、特に、アポリポ蛋白質Eε4アレル保因者や、身体活動度が低い人たちで、ジュース飲用によるアルツハイマー病発症リスク低減効果が現れた。
　
　ジュース飲用によるアルツハイマー病発症リスク低減効果は、ジュースに含まれる抗酸化物質のポリフェノールが、神経保護作用を現す為と考えられている。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）を形成（惹起）させる酸化ストレスは、活性酸素でも、過酸化水素が関与している。
　ポリフェノールの多くは、抗酸化ビタミンより強力に、過酸化水素から神経細胞を保護する（アミロイドβ蛋白の形成を予防する）。
　食事に含まれる抗酸化ビタミンのビタミンE、ビタミンC、β-カロテン、御茶の飲用は、アルツハイマー病発症リスク低減効果が認められなかった。
　抗酸化ビタミンのビタミンE、ビタミンC、β-カロテンなどを、多量に摂取しても、神経保護作用が現れなく、アルツハイマー病発症リスク低減効果が現れない。

　アルツハイマー病患者は、アミロイドβ蛋白（Aβ）が重合（凝集）し易い分子環境を有している。
　ポリフェノール（ワイン関連ポリフェノールのミリセチン等、クルクミン等）は、抗酸化作用があり、アミロイドβ蛋白（Aβ）の重合を強力に阻止する作用や、アミロイドβ蛋白（Aβ）線維を分解する作用が確認されている。

　７．ネプリライシン
　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、凝集してβアミロイドを形成する。
　βアミロイドは、ネプリライシンと言う酵素（ペプチダーゼ）により分解される。
　高齢になると、ネプリライシンの活性が低下し、βアミロイドが蓄積し易くなる。

　８．NSAIDsとアルツハイマー病
　NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）は、アミロイドとなり脳に沈着するアミロイドβ蛋白Aβ42の産性を特異的に抑制する。
　セクレターゼ阻害剤は、アミロイドβ蛋白（Aβ）の生成を阻害するが、Notchシグナル系の切断も阻害し、腸管上皮の形成障害や、免疫細胞の分化障害が起こる。NSAIDsは、Notchシグナル系への影響が少ない。

　９．SOR1
　アルツハイマー病では、βアミロイド（ベータアミロイド）が蓄積するが、SOR1と呼ばれる遺伝子が正常に機能すると、βアミロイドの蓄積が抑制される。
　65歳以上で発症するタイプのアルツハイマー病に関係する遺伝子の研究から、SOR1の型により、アルツハイマー病の発症し易さに差があることが判明した。

　１０．ハンチントン病
　ハンチントン病（ハンチントン舞踏病、セント・ヴィツス舞踏病）は、脳内神経細胞が進行性に漸減する神経変性疾患。
　突然変異したハンチントン病蛋白質が、カベオリン-1と呼ばれる分子と共に神経細胞（ニューロン細胞）に発現すると、コレステロールが脳内に著明に蓄積する。
　カベオリン-1は、小胞の主要構造蛋白であり、コレステロールを捕捉し、神経細胞のニューロン膜内外へ移動させる。

　１１．Aβオリゴマーがアルツハイマー病の主因
　老人斑は、アミロイド前駆体蛋白質（APP）から作られるアミロイドβ蛋白（Aβ）からなる繊維。
　老人斑が見られないアルツハイマー病患者が存在する。
　アルツハイマー病の原因は、老人斑ではなく、変異型アミロイドβ蛋白（Aβ）から作られるAβオリゴマーと考えられるようになった（大阪市立大学医学部富山貴美準教授等）．

　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、野生型は、モノマーからダイマーが形成されると、すぐに繊維が形成される（モノマーの比率が高い）。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）は、変異型（�僞₂₁のグルタミン酸が欠損）は、繊維が形成されず（老人斑が形成されない）、ダイマー、トリマー、テトラマーなど複数の会合体（オリゴマー）が形成される。
　オリゴマーは、野生型Aβも形成するが、変異型Aβより少ない。変異型Aβは、繊維（老人斑）が形成されず、オリゴマーの量が倍増する：：モノマーと繊維とオリゴマーの割合は、野生型Aβは１対１対１だが、変異型Aβは１対０対２。

　アルツハイマー病には、アミロイドβ蛋白（Aβ）でも、オリゴマー（会合体で繊維を形成しない）が原因と考えられるようになった。
　アミロイドβ蛋白（Aβ）のオリゴマーは、LTP（Long Time Potentiation：長期増強作用）と言う記憶に関与する。
　変異型Aβのオリゴマーは、神経のシナプスを障害する。

　１２．その他
　・朝鮮ニンジン（朝鮮人参）は、ジンセノサイド（ポリフェノールの1種）を特有的に含有している。
　ジンセノサイドは、試験管内での実験結果によると、アミロイド繊維の形成を1/3に抑制すると言う。
　フェノール酸は、ポリフェノールの1種で、山菜や果物に含有されている。フェノール酸にも、アミロイド繊維の形成を抑制する作用がある。

　・関節リウマチ患者（RA患者）には、アルツハイマー型認知症（Alizheimer-type dementia：ATD）が少ない。

　・スフィンゴシン１リン酸（S1P）は、神経細胞に存在するリン脂質。
　スフィンゴシン１リン酸（S1P）の量を減らすと、アミロイドβ蛋白（βアミロイド）の産生に関与するβセクレターゼの活性が低下し、アミロイドβ蛋白（Aβ）の蓄積が抑制される（東大大学院薬学系研究科　富田泰輔准教授、高杉展正助教等）。S1Pは、様々な細胞に存在し、増殖に関与する。
　SKI IIは、抗癌剤として研究されている化合物。SKI IIは、Sphk2（スフィンゴシンキナーゼ 2：sphingosine kinase 2）と言う酵素の活性を抑制し、スフィンゴシン１リン酸（S1P）を減少させる。Sphk2は、S1Pを産生する酵素だが、アミロイドβ蛋白によって活性化される。アルツハイマー病の患者の脳では、Sphk2の活性が薬２倍高い。アミロイドβ蛋白が増加すると、Sphk2が活性化され、S1Pが産生され、βセクレターゼが活性され、アミロイドβ蛋白がさらに増加する。
　マウスの神経細胞に、SKI IIを添加すると、アミロイドβ蛋白（βアミロイド）が増加しなくなる。スフィンゴシン１リン酸（S1P）を神経細胞に加えるとβセクレターゼが活性化され、S1Pが分解されるとβセクレターゼの活性が抑制される。
　アミロイドβ蛋白（βアミロイド）が蓄積するように遺伝子を操作したマウスに、SKI IIを直接飲ませると、アミロイドβ蛋白が蓄積しない。
　SKI IIにより、Sphk2酵素の活性が抑制され、S1Pが減少し、βセクレターゼの活性が抑制され、アミロイドβ蛋白の産生が抑制される。

　・抑肝散は、虚弱な体質で神経がたかぶる人の神経症、不眠症、小児夜なき、小児疳症（疳の虫）に効果がある。
　抑肝散は、アルツハイマー病のイライラ、妄想、徘徊などの周辺症状に有用と言われる（攻撃性抑制作用がある）。
　抑肝散の攻撃性抑制作用は、グルタミン酸放出抑制作用（細胞外液グルタミン酸濃度の上昇抑制や、海馬のグルタミン酸神経終末開口放出抑制）、 グルタミン酸取込是正作用（チアミン欠乏ラット培養アストロサイトにおいて、グルタミン酸取込能の低下や、トランスポータのmRNA及び蛋白レベルの低下抑制）、セロトニン2Aダウンレギュレーション作用（前頭皮質セロトニン2A受容体発現抑制や、セロトニン2A受容体作動薬誘発首振り運動抑制）、セロトニン1A受容体アゴニスト作用による攻撃性抑制（パラクロロアンフェタミン誘発ラットの攻撃性増加抑制や、社会的行動低下抑制）によると言われる。

　注１：そもそも、何故、アミロイド前駆体蛋白（APP）が、βセクレターゼ等により、切断されアミロイドβ蛋白（Aβ）が形成されるのか、疑問に感じる。
　アルツハイマー病は、高脂血症、糖尿病等、生活習慣病が、発症リスクを高めると言われる。
　アミロイド前駆体蛋白（APP）が、食生活の影響で、変性することが、βセクレターゼ等により、切断される原因なのかも知れない。

　注２：ユビキチン（Ubiquitin） は、76個のアミノ酸から構成された蛋白質。
　ユビキチンは、他の蛋白質を修飾し、プロテアソームでの蛋白質分解、DNA修復などに、関与する。
　修復不可能な蛋白質（高次構造形成に失敗した蛋白分子）を、プロテアソームで分解する為に、ユビキチン化するには、熱ショック蛋白質（HSP）の助けが必要と言われる。

　参考文献
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　・佐古泰司：アルツハイマー病　原因タンパク蓄積　脂質が関係、信濃毎日新聞　２０１１年（平成２３年）６月２０日　１１面．
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