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 糖尿病性神経障害

 糖尿病は、全身の血管を障害する血管病であり、網膜症(注1)、腎症、神経障害、末梢血管障害などを来たす。
 糖尿病の神経障害では、小径線維(冷感、灼熱感、痛みを伝導する、感覚線維)の方が障害を受け易い。
 
 葉酸、ビタミンB12などの、ホモシステイン値を低下させるサプリメントは、糖尿病性神経障害(糖尿病網膜症)の発症リスクを、低減させる。

 1.糖尿病性神経障害
 1).有痛性神経障害(painful neuropathy):夜間に左右対称性・遠位性に、激しい灼熱感を伴う自発痛(熱い砂の上を裸足で歩く感じ。足底部に強い。布団にわずかに触れたでけでも強い痛みを感じる)と、異常感覚(しびれ、熱感)が増悪する(Naチャネルを介するNaの流入が原因?)。
 2).知覚鈍磨による足の問題:痛覚が鈍感になり、傷に気付くのが遅れる。
 3).自律神経障害:めまい、たちくらみ、便秘、下痢、胸焼け、げっぷ、排尿傷害、インポテンスなど。

 糖尿病性神経障害で、大径線維が構成する、運動神経が障害されることは、稀。
 表1 糖尿病性神経障害と神経線維(日医雑誌第116巻・第11号1379頁の表2を参考に作成した)
 径  小径線維  大径線維
 構造  無髄線維  有髄線維
 太さ  細い  太い
 伝導速度  遅い  速い
 構成線維(機能)  表在感覚線維(温度覚痛覚、触覚と振動覚の一部)
 自律神経の節前・節後線維(平滑筋の調節、各種腺機能)

 深部感覚線維(振動覚位置覚、触覚の一部)
 運動線維(随意運動)
 筋紡錘からの求心線維(腱反射の求心路)
 障害時の症状や所見  異常感覚(足先や足底のピリピリ感、ジンジン感、しびれ感、冷感など)
 高度の
自発痛
 温痛覚の障害
 触覚の障害
 各種自律神経症状(起立性低血圧、安静時頻脈、インポテンス、消化管の機能異常、膀胱障害など)
 遠位筋の萎縮
 脱力
 深部覚の障害
 触覚の障害
 アキレス腱反射の消失
 神経伝導速度の低下

 

 2.糖尿病性神経障害の臨床的特徴
 1.感覚障害が優位
 2.下肢の障害が優位で、上肢の障害は軽い
 3.振動覚が早期から障害される
 4.下肢の腱反射が早期から低下する
 5.眼筋麻痺をしばしば生じる 
 6.自律神経障害をしばしば伴っている
 (日医雑誌、特別号、糖尿病診療マニュアル、S49の表2を参考に作製した。)

 糖尿病性神経障害により、末梢神経が障害され、知覚が鈍磨になると、外傷や感染を自覚するのが、遅れる。
 糖尿病の高血糖状態では、好中球(多核白血球)の細胞質内に、ソルビトールが蓄積し、細胞機能、特に、殺菌能が低下する。糖尿病でも、1型糖尿病では、好中球の殺菌能が、低下する。

 3.糖尿病性神経障害の発症機序
 糖尿病性神経障害は、代謝障害や血管障害が成因で、発症する。

 a).代謝障害
 糖尿病では、高血糖の為、細胞内グルコース濃度が増加し、その結果、ポリオール代謝経路が亢進し、細胞内ソルビトール濃度が、増加し、神経組織に蓄積する。
 細胞内に蓄積したソルビトールは、浸透圧作用により、細胞に浮腫を生じさせる。
 神経組織に蓄積したソルビトールは、イノシトールを低下させ、神経細胞膜のNa+/K+-ATPase活性を低下させ、末梢神経の軸索が変性し、電気的刺激伝導が、遅くなる。

 糖尿病では、糖化蛋白(終末糖化産物:AGEs)の産生が、増加する。ミエリン蛋白が糖化されると有髄深海の機能や形態が障害される。

 b).血管障害
 血管障害により、神経内鞘の虚血や、血管収縮因子が上昇し、血流(血行)が低下し、神経線維が、脱落する。

 グルコースからソルビトールが生成され、補酵素としてNADPHが消費される。血管内皮細胞から産生される血管弛緩因子NO(一酸化窒素)も、アルギニンからの産生にNADPHを要する。その為、ソルビトールが生成されると、NADPH消費を競合するNO産生が障害され、神経血流が低下したり、活性酸素が増加し、酸化ストレスが増強する。

 なお、糖尿病性網膜症(糖尿病網膜症)は、糖尿病による高血糖の為、血中に飽和脂肪酸が増加し(高中性脂肪血症)、血小板粘着能が亢進し、網膜の血流が低下し(血行が悪くなる)、毛細血管閉塞や、点状出血が起こり、網膜症を発症する。
 また、糖尿病性腎症は、糖尿病による高血糖の為、血中に飽和脂肪酸が増加し(高中性脂肪血症)、血小板粘着能が亢進し、網膜の血流が低下し、酸素不足の為、腎糸球体が硬化し(腎糸球体硬化症)、腎症を発症する。糖尿病性腎症では、微量アルブミン尿が現われる(午前中の随時尿など)。同時に尿中クレアチニン(Cr)値も測定し、尿アルブミン値が30〜299mg/gCrなら、微量アルブミン尿とする(300mg/gCr以上なら、顕性蛋白尿)。微量アルブミン尿は、全身の内皮細胞障害のマーカーになる。

 糖尿病では、毛細血管が障害される。
 糖尿病の特徴的な病理変化として、毛細血管(微小血管)の基底膜(血管内皮細胞と実質細胞との境界)が肥厚する。
 糖尿病で見られる、毛細血管の基底膜の肥厚は、(高中性脂肪血症により)血小板粘着能が亢進し、血流が低下し(血行が悪くなる)、毛細血管の微小循環障害が起こり、酸素不足になるのが、原因と想定されている。

 糖尿病での毛細血管障害(糖尿病性細小血管症)は、毛細血管の基底膜が肥厚するのが特徴。
 コラーゲンは、ブドウ糖(グルコース)とガラクトースが、ヒドロキシリジンと結合した糖蛋白。
 糖尿病では、コラーゲンが糖化(グリコシレーション)され、糸球体基底膜、血管、末梢神経の糖化コラーゲンが、正常者に比し、2〜3倍増加し、肥厚する。

 4.糖尿病性神経障害とポリオール代謝経路
 ポリオール代謝経路では、グルコースが、アルドース還元酵素により代謝され、ソルビトール、更には、フルクトースが生成される。
 グルコース(ブドウ糖)−(アルドース還元酵素:AR)→ソルビトール−(ソルビトール脱水素酵素:SDH)→フルクトース(果糖) 

 インスリンは、GLUT4(心筋、骨格筋、脂肪脂肪細胞に発現)の発現を増加させ、細胞内へのグルコース(ブドウ糖)の輸送(取り込み)を増加させる作用がある。
 インスリンの作用によらず、グルコースが受動的に流入する細胞では、グルコースが、ポリオール代謝経路により、ソルビトールやフルクトースに代謝され、細胞外に排出される。
 糖尿病で、高血糖状態が続くと、細胞に流入するグルコース量が増加し、ポリオール代謝経路が亢進(
アルドーズ還元酵素の活性が亢進)し、ソルビトールが、細胞内に増加する。他方、ソルビトール脱水素酵素(ソルビトールをフルクトースに代謝する酵素)の活性は、上昇しない為、ソルビトールが細胞内に蓄積し、細胞内浸透圧が上昇し、細胞内に水分が流入し、細胞が膨潤する。その結果、神経組織(神経細胞)の機能障害が生じ、細胞膜のNa+/K+-ATPaseが低下し、糖尿病性神経障害を起こす。

 高血糖状態では、アルドース還元酵素(aldose reductase:AR)の活性が亢進し、ポリオール代謝経路の亢進が起こり、細胞内にソルビトールやフルクトースが蓄積し、糖尿病性細小血管症が発症する。
 アルドース還元酵素の活性が亢進し、ポリオール代謝経路が亢進すると、細胞内にソルビトールやフルクトース(果糖)が蓄積し、浸透圧が上昇したり、Na+/K+-ATPaseが低下する。
 神経細胞膜のNa+/K+-ATPase活性が低下すると、電気的刺激伝導が遅れ、糖尿病性神経障害を来たす:知覚神経が障害されると、痛みやしびれ、熱感などの症状が現われ、自律神経が障害されると、めまい、立ちくらみ、発汗異常、胃腸障害、あるいはインポテンスなどの症状が現われる。
 アルドース還元酵素(AR)は、水晶体上皮細胞、網膜血管細胞、腎メサンギウム細胞、末梢神経のSchwann細胞に存在している。 

 酸化ストレスは、アルドース還元酵素が関与する、グルコースがソルビトールに変換される反応で、NADPHのNADPへの酸化を、亢進させる。

 5.糖尿病性神経障害と漢方薬
 漢方薬は、糖尿病性神経障害を治療効果を現す生薬がある。
 漢方薬は、糖代謝(血糖降下作用)、脂質代謝(脂肪分解抑制作用)、水代謝(利尿作用)などを改善し、糖尿病患者の神経組織(神経細胞)の代謝を改善し、糖尿病性神経障害に治療効果を現す。
 漢方薬は、血液凝固抑制作用、血小板凝集抑制作用により、血栓形成を抑制し(抗血栓作用)、糖尿病患者の神経組織の微小循環を改善し、糖尿病性神経障害に治療効果を現す。
 牡丹皮には、ペノールが含まれ、抗血栓作用がある。
 附子注2には、アコニチンが含まれ、鎮静作用がある(糖尿病性神経障害による、しびれ、疼痛、冷感を改善する)。
 芍薬には、ペオニフロリンが含まれる。
 甘草には、グリチルリチンが含まれる。

 糖尿病性神経障害は、ポリオール代謝経路の亢進(アルドース還元酵素活性の上昇)や、細胞膜のNa+/K+-ATPase活性の低下により、神経細胞機能障害が起こることが成因と言われる。
 八味地黄丸は、細胞膜のNa+/K+-ATPase活性を上昇させる。
 八味地黄丸、牛車腎気丸、疎経活血湯、桂枝加朮附湯は、アルドース還元酵素の活性を阻害する(赤血球等へのソルビトール蓄積を抑制する)。

 注1:糖尿病性網膜症(糖尿病網膜症)は、緑内障と並んで、中途失明の原因として、多い。
 原発開放隅角緑内障は、眼圧の上昇(21mmHg以上)の為、視神経乳頭陥凹が起きる。しかし、正常圧緑内障は、眼圧が上昇していないのに、緑内障性視神経乳頭陥凹が起きる。眼圧が正常なのに、視神経乳頭陥凹が起こる機序として、局所の循環障害(血行の悪さ)が、指摘されている。特に、傍乳頭網脈脈絡膜萎縮が、大きい程、正常圧緑内障の進行が早いと言う。恐らく、於血などは、局所の循環障害(血行の悪さ)を招いて、正常圧緑内障の発症に関連しているものと、推測される。
 スタチンを長期間(23カ月以上)使用している患者は、緑内障の発症率が40%減少すると言う。開放隅角緑内障は、房水の排出が障害されるが、スタチンは、房水の排出を促進すると言う(これは、高脂血症で増加する過酸化脂質が、房水を混濁させている為かも知れない)。また、スタチンが、血管の閉塞を抑制し、血流を増加させる(血行を改善する)と言う。
 いずれにせよ、緑内障と言う眼科的な病気は、於血などによる、血行の悪さが、根本原因なのかも知れない。

 注2附子(ぶし)は、キンポウゲ科トリカブトの根で、成分のaconitineには、強心作用がある。附子は、陰症の人(新陳代謝が低下した人、低体温の人、高齢者)に用いると、手足や身体が温まり、血色が良くなり、食欲が増す。
 附子には、動悸、のぼせ、嘔気などの副作用がある。
 附子(ぶし)は、過量に内服すると、中毒を起こす(心拍数増加、不整脈、拡張期心停止)。
 附子には、鎮痛、抗炎症作用などもある。
 附子は、グルコース(ブドウ糖)
の酸化(解糖)を促進させ、グルコースから、乳酸の生成を促進させ、酸素消費量を増加させる。 

 参考文献

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 ・Medical Tribune Vol.37. No.51(2004年12月16日).
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 ・松田邦夫、稲木一元:目でみる漢方治療、1.漢方薬を構成する主要な生薬、漢方治療のABC、日本医師会雑誌 臨時増刊、Vol.108 No.5、3-9頁、1992年(平成4年).
 ・羽田勝計:尿中アルブミン量測定の意義、日医雑誌、第136巻・第2号、平成19(2007)年5月、JH-5-JH-8.

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