cAMP
cAMP（cyclic AMP）は、細胞膜に局在するアデニル酸シクラーゼ（AC）により、ATP（adenosine triphosphate）から合成される。
PGE2は、EP4受容体を介して、cAMPを増加させ、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制が、起こる。
PGE2は、EP3受容体を介しては、cAMPを減少させる。
アデニル酸シクラーゼ（AC）は、リガンドが、細胞膜の受容体に結合した際、GTP結合蛋白（G蛋白連結型受容体：注１）を介して、活性化される。
cAMPは、Aキナーゼ（protein kinase A：PKA）を活性化させる．
cAMPは、ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）で不活化され、AMP（adenosine monophosphate）に、変換（転換）される。
１．インスリン
１）．インスリンは、cAMPを減少させ、ホルモン感受性リパーゼによるlipolysisを抑制する
脂肪組織や肝臓のホルモン感受性リパーゼ（HSL）は、cAMP濃度が上昇すると活性化され、中性脂肪やコレステロールエステルを分解し、脂肪酸を遊離させる。
インスリンは、ホスホジエステラーゼ（PDE）を活性化させ、cAMPを5'AMPに異化させ、cAMP濃度を減少させ、ホルモン感受性リパーゼによる、中性脂肪などの分解（lipolysis）を抑制する。
なお、インスリンは、脂肪組織のリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性をは、上昇させる。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMPの産生を抑制し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する。
２）．細胞内cAMPが増加すると、インスリン分泌は促進される
膵臓の細胞では、細胞内cAMPが増加すると、結果的に、電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）が開いて、Ca2+が細胞内に流入して、インスリンの分泌が起こる。
グルカゴン、アドレナリン、テオフィリンなどは、cAMPを増加させる。cAMPは、炎症性細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制する。テオフィリンは、PDEを抑制し、cAMPを増加させ、用量依存的に気管支拡張作用を示したり、ステロイド剤には無い抗炎症作用（好中球性炎症）を示す。テオフィリンは、cAMPを分解するフォスフォジエステラーゼ（PDE）を阻害して、cAMP濃度を上昇させると考えられて来たが、アデノシンを抑制して、カテコールアミンによるアデニル酸シクラーゼの活性化を促進させ、cAMP濃度を上昇させるとも言われる。
グルカゴンは、肝臓のcAMP濃度を著明に増加させるが、筋肉でのcAMP濃度の増加作用は、非常に弱い。
なお、cAMPは、phosphrylaseによるグリコーゲン分解（glycogenolysis）を促進し、glycogen synthaseによるグリコーゲン合成（glycogenesis）を抑制する。
glycogen synthaseは、インスリンにより、活性型の比率が増加するが、酵素蛋白量は変化しない。
インスリンは、肝臓や脂肪組織では、cAMP濃度を減少させ、synthase I Kinaseの活性化を抑制し、glycogen synthaseの活性型が、非活性型に変化するのを抑制し、glycogen synthaseの活性型を増加させる。筋（骨格筋）では、cAMP濃度が減少しないで、glycogen synthaseの活性型が増加する。
２．プロスタグランジン
プロスタグランジン（PGE2、PGI2など）は、EP4受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化させ、cAMP濃度を増加（上昇）させ、細胞内Ca2+濃度を低下させる。
その結果、プロスタグランジン（PGE2、PGI2など）は、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制を、起こす。
cAMPの増加は、COX-2の誘導を高める（a positive feedback loop）。
PGE2は、脂肪組織では、EP3受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMP濃度を減少させ、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する。
PGE2は、Na+,K+-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する：PGE2は、尿細管では、抑制性G蛋白（Gαi）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA（Aキナーゼ）によりNa+,K+-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。なお、腎臓の糸球体では、高濃度のPGE2は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させ、Na再吸収を促進させると考えられる。PGE2は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。
３．アデニル酸シクラーゼとホスホジエステラーゼ
アデニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase：AC）は、ATPからcAMP（cyclic AMP）を生成する。
cAMPは、ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）により、5' AMPに、分解される。
アデニル酸シクラーゼは、エピネフリン、ACTH、TSH、グルカゴン、成長ホルモンにより促進される。
アデニル酸シクラーゼは、インスリン、プロスタグランジン（PGE1）、ニコチン酸により、抑制される。
ホスホジエステラーゼは、インスリン、甲状腺ホルモン、メチルキサンチンにより、抑制される。
ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）には、複数のアイソフォームが存在する。
PDEIは、脳、平滑筋、心臓に、PDEIIは、脳、副腎に、PDEIIIは、心臓、平滑筋（血管平滑筋など）、脂肪細胞、血小板に、PDEIVは、免疫細胞、脳、その他全身（血管内皮細胞など）に、PDEVは、平滑筋、血小板、小脳に、PDEVIIは、骨格菌、免疫細胞、脳に、PDEVIIIは、免疫細胞、肝臓、腎臓、精巣、甲状腺に、PDEIXは、脳、腎臓に、PDEXは、脳線条体、精巣に、PDEXIは、骨格筋、精巣、前立腺、下垂体に、それぞれ存在する。
血小板内では、PDEIII、PDEIVにより、cAMPやcGMPが分解され、細胞内のCa2+濃度が上昇し、血小板が活性化される。
血管内皮細胞では、PDEIVにより、NO産生やPGI2作用が低下し、血小板凝集が促進（血小板活性化機能が減弱）し、血管内皮細胞表面に接着分子が発現する。
血管平滑筋では、PDEIIIにより、細胞内のcAMP濃度やcGMP濃度が低下し、平滑筋細胞が収縮し、血管が収縮し、血流が低下する。
PDEを阻害する薬剤（イブジラストなど）は、細胞内のcAMP濃度やcGMP濃度を上昇させ、血管拡張、気管支拡張（気管支平滑筋弛緩）、抗炎症、抗血小板（血小板凝集抑制）、細胞保護、接着分子抑制などの作用を示す。イブジラストは、血管平滑筋細胞のPDEIIIを阻害し、血管平滑筋細胞を弛緩させ、血管拡張作用を示す（脳血流量が増加する）。イブジラストは、血小板のPDEIIIを阻害し、血小板の活性化を抑制（血小板凝集を抑制）し、抗血栓作用を示す：血小板放出因子（α顆粒から放出される）であるβ-TG（β-thromboglobulin）やPF-4（platelet factor 4）の血中濃度が低下する。イブジラストは、血管内皮細胞のPDEIVを阻害し、障害された血管内皮細胞に接着分子が発現するのを抑制し、抗炎症作用（血管内皮保護作用）を示す。
４．その他
・cAMPは、PKA（Aキナーゼ）を介して、Na+,K+-ATPase、Na+チャネル（ENaC）、K+チャネル、Cl-チャネル、Na+-K+-2Cl-共輸送体、K+-Cl-共輸送体を活性化させる。
cAMPは、PKAを介して、Na+-HCO3-共輸送系、Na+/H+交換輸送体（NHE3）を抑制する。
cAMP濃度が増加→PKAが活性化→Na+,K+-ATPaseの発現が増加→尿細管からのNa+再吸収が増加
なお、cAMP以外にも、アルドステロンは、細胞膜表面のNa+,K+-ATPase発現を増加させる。
PKC（Cキナーゼ）は、Na+/H+交換輸送体と、Na+-HCO3-共輸送系とを、活性化する。
・解糖では、フルクトース 6-リン酸が、6-ホスホフルクトキナーゼ（PFK）により、不可逆的に、フルクトース 1,6-ビスリン酸（フルクトース 1,6-ニリン酸）に、変換される（律速段階）。
PFKは、cAMP、ADPにより活性化され、クエン酸、ATP、H+、長鎖脂肪酸により活性を抑制される。
・ADH（Vasopressin）は、V2receptorを介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化させ、cAMPを増加させる。
・血管平滑筋には、アドレナリン（エピネフリン：E）のβ2受容体が、存在する。β2受容体は、アドレナリンが結合すると、刺激性G蛋白（Gαs蛋白）を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化する。アデニル酸シクラーゼ（AC）により生成されるcAMPは、Aキナーゼ（PKA）を活性化させる。Aキナーゼ（PKA）は、筋小胞体のCaポンプを活性化させ（Ca2+-ATPaseのリン酸化）、細胞内Ca2+濃度を、若干低下させる。また、Aキナーゼ（PKA）は、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を不活性化（リン酸化）させる。このように、cAMPは、Aキナーゼ（PKA）を活性化させ、血管平滑筋を弛緩させる。
・cAMPは、細胞内Ca2+濃度を、若干低下させる。
血管平滑筋では、アデニル酸シクラーゼ（AC）が活性化され、細胞内ｃAMP濃度が上昇すると、Aキナーゼ（PKA）が活性化され、Caポンプが活性化され、細胞内Ca2+濃度が、若干低下する。
ｃAMP濃度が上昇すると、血小板内の遊離Ca2+濃度が減少し、血小板の二次凝集は抑制される。
・アデノシンは、血管のA2受容体を介して、cAMPを増加させ、血管を拡張させる。
cAMPが増加すると、レニンが分泌される：糸球体血流量が低下し、虚血になると、筋原反応で、アデノシンが産生され、輸入細動脈が拡張し、顆粒細胞からレニンが分泌される。また、原尿中Cl-濃度が低下しても、アデノシンが産生され、輸入細動脈が拡張し、顆粒細胞からレニンが分泌される（注２）。
・cAMPは、細胞のグルコース濃度が低下すると、上昇する。
cAMPは、6-ホスホフルクトキナーゼ（phosphofructokinase：PFK）を活性化させ、解糖を促進させる。
cAMPは、glycogen synthaseの活性を抑制し、グリコーゲン合成を抑制し、phosphorylaseの活性を促進し、グリコーゲン分解を促進する（グルコース濃度が上昇する）。
・ATPが減少すると、cAMP濃度が上昇する。
ATPの減少→→COX-2の活性化→PGE2の産生→adenyl cyclaseの活性化→cAMP濃度の上昇→細胞内Ca2+濃度の低下→NOの産生→→血管拡張
注１：GTP結合蛋白（G蛋白）を介して、ホスホリパーゼC（PLC）が活性化されると、イノシトール代謝を経て、小胞体から細胞質内へCa2+の放出や、Cキナーゼ（PKC）の活性化が、起こる。
ホスホリパーゼC（PLC）は、ホスファチジルイノシトール2リン酸（PIP2）を分解し、イノシトール3リン酸（IP3）と、ジアシルグリセロール（DAG）とが、生成される。
イノシトール3リン酸（IP3）は、小胞体のCa2+チャネル（IP3受容体）に結合して、Ca2+を細胞質ゾルに放出させたり、ミトコンドリアから、Ca2+を細胞質ゾルに放出させ、細胞内Ca2+濃度を上昇させる。細胞膜のCaチャネルからも、Ca2+が細胞内に流入する。
ジアシルグリセロール（DAG）は、Cキナーゼ（PKC）を活性化させる。
注２：この機序は、原尿中Cl-濃度が低下→マクラデンサ細胞内Cl-量の減少→マクラデンサ細胞内ATPの減少→アデノシン増加→A2受容体（A2A、A2B）賦活→G蛋白→adenyl cyclase活性化→細胞内cAMP濃度増加→PKA活性化→Ca2+の細胞内流入の抑制→細胞内Ca2+濃度の低下→血管平滑筋弛緩→輸入細動脈拡張→顆粒細胞からのレニン分泌→アンジオテンシンI産生→アンジオテンシンII産生→アルドステロン分泌→腎臓でのNa+再吸収の増加→全身血圧の回復、と思われる。
参考文献
・一色玄：インスリンの作用機序−生化学的過程を中心に− 小児内科 Vol.17 No.12、21-26、1985年．
・Eric Feraille, et al (2001) Sodium-Potassium-Adenosinetriphosphatase-Dependent Sodium Transport in the Kidney: Hormonal Control. Physiol. Rev. 81: 345-418.
