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 スーパー抗原

 スーパー抗原は、T細胞(CD4陽性ヘルパーT細胞と、CD8陽性キラーT細胞表面のTCR Vβ領域TCR・CD3複合体のβ鎖の領域:TCR βchain variable region)と、抗原提示細胞(単球・マクロファージなど)のα鎖とに、結合する。
 その為、スーパー抗原は、抗原非特異的に、また、MHCクラスII分子(HLA)の個体差に無関係に、T細胞を、活性化させ、増殖させてしまう。

 スーパー抗原は、抗原ペプチドと異なり、MHCクラスII分子の溝(binding cleft)に結合するのではない。
 スーパー抗原は、ある特定の領域を有するT細胞に結合し、活性化させる:TCR 領域は、38種類存在する(注1)が、3種類のVβ領域に結合し得るスーパー抗原は、全T細胞の約10%(1/10)を活性化し得る。ある特定の抗原を認識するT細胞(抗原特異的ヘルパーT細胞)の割合は、1/106〜1/104と計算される。従って、スーパー抗原は、抗原ペプチドにより、抗原特異的ヘルパーT細胞が活性化される際の、10万倍近い数のT細胞を活性化し得るとされる。
 スーパー抗原により活性化されたT細胞からは、IL-2IFN-γTNF-α、TNF-βなどのサイトカインが産生され、異常な免疫反応が惹起される。

 スーパー抗原としては、下記のような毒素が知られている(注1)。

 1.TSST-1 (toxici shock syndrome toxin-1)
 TSST-1は、黄色ブドウ球菌が産生する外毒素(注2)。

 1).TSS (toxic shock syndrome)
 TSSは、TSST-1が原因で、高熱、表皮剥離を伴う発疹、低血圧などの症状を来たす疾患。
 TSST-1が結合する、TCR Vβ領域のレパートリーは、Vβ2ないし、Vβ4。
 黄色ブドウ球菌が産生するenterotoxinsによっても、TSST-1と同様にTSSを発症する(注3)。

 2).NTED (Neonatal TSS-like exanthematous disease)
 NTED(新生児TSS様発疹症)は、発熱(38℃以上)、発疹(全身の2〜3mm程度の丘疹状紅斑で、癒合傾向有り。2〜3日で自然消失する)、血小板減少症(15万/mm3以下)を特徴とする症候群。
 NTEDは、新生児(生後1週間以内が90%)に発症する。
 NTEDは、スーパー抗原性外毒素のTSST-1により、Vβ2陽性T細胞(TCR Vβ領域のレパートリーがVβ2であるT細胞)が活性化されて、発症する。Vβ2陽性T細胞(正常では、末梢血T細胞の10%程度を占める)は、スーパー抗原性外毒素のTSST-1により活性化され、NTEDE発症後2〜3日間は、増殖し、末梢血T細胞の30%程度を占めるようになるが、1週間後には、正常値(10%)程度に復帰し、さらに、1〜2カ月後には、アポトーシスにより死滅し、正常値の約20%程度にまで、減少する。新生児の末梢血T細胞は、スーパー抗原性外毒素のTSST-1で一次刺激すると、強く応答し、増殖するが、二次刺激には低応答で、増殖しない(anergyの状態になる)。成人の末梢血T細胞は、二次刺激にも強く応答し、増殖する(anergyにならない)。新生児では、TSST-1による二次刺激に低応答なことが、TSSのように重症にならない理由のひとつだとされる。
 NTEDは、黄色ブドウ球菌でも、MRSA(コアグラーゼII型、TSST-1/SEC遺伝子保有、注4)を保菌する新生児に発症する。NTED(新生児TSS様発疹症)は、主に、MRSAが産生するスーパー抗原性毒素(TSST-1)が原因で発症する。NICU内で、MRSAの水平伝播を防止する為には、処置前後の手洗いが、最も、有効と言われる。手指衛生の観点からは、速乾性擦式消毒剤(など)をウエルパス併用する。ディスポ手袋着用も、使い方によっては、有効と言われる。
 NTEDを発症するのは、TSST-1産生菌の保菌児の5%程度:NTEDの発症には、抗TSST-1抗体の有無が関係する。日本では、恐らく、正期産児の3〜4割は、母親から抗TSST-1抗体の移行がないので、NTED発症の危険があるという。

 2.SpeA (streptococcal pyrogenic exotoxin A)
 SpeA(連鎖球菌発熱毒素A)は、A群溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)が産生する毒素。
 SpeAは、スーパー抗原活性を持ち、猩紅熱も、スーパー抗原による疾患と考えられている。

 3.YPM (Yersinia pseudotuberculosis-derived mitogen)
 YPMは、Yersinia pseudotuberculosisが産生する外毒素。YPMは、スーパー抗原性外毒素で、TCR Vβ領域のレパートリー、Vβ3、Vβ9、Vβ13と、結合する。
 Y. pseudotuberculosis
は、猩紅熱川崎病注5)に類似した急性全身性感染症を起す。

 注1:TCR 領域には、レパートリーがある。病原体が産生するスーパー抗原と、そのスーパー抗原に結合するTCR レパートリーとの関係を、下記の表に示す(参考文献の表1を改編した)。

 病原体  スーパー抗原  TCR Vβレパートリー  臨床症状
 黄色ブドウ球菌  TSST-1  2,4  毒素性ショック症候群
 SEA  1,5,6,7,9,18  食中毒、
 ショック症状
 SEB  3,12,13,14,15,17,20
 SEC1  3,6,12,15
 SEC2  12,13,14,15,17,20
 SEC3  3,5,12,13
 SED  5,12
 SEE  5,6,8,18
 溶血性連鎖球菌  SpeA  2,12,13.1,14,15  猩紅熱
 毒素性ショック症候群
 SpeC(注6  1,2,5,6.5,10
 SpeF  2,4,15,18  
 SMEZ  8  
 SSA  1,3,15  
 エルシニア菌  YPM  3,9,13  発熱、下痢
 マイコプラズマ  MAM  17  ショック症状
 TSST-1:toxic shock syndrome toxin-1
 SEA(SEB):staphylococcal enterotoxin A(B)
 SpeA(C,F):streptococcal pyrogenic exotoxin A(C,F)
 SMEZ:streptococcal mitogenic exotoxin Z
 SSA:streptococcal superantigen
 YPM:Yersinia pseudotuberculosis-derived mitogen
 MAM:Mycoplasma arthritidis-derived mitogen

 注2:黄色ブドウ球菌は、他にも、コアグラーゼ(血液凝固作用のある酵素)、α溶血毒(赤血球を破壊する)、ロイコシジン(白血球を破壊する)、エンテロトキシン(食中毒を起こす)、など種々の毒素を産生する。

 注3溶連菌の菌体表面に存在するM蛋白も、血液凝固を促進させ、Toxic Shock Syndromeを引き起こしているという。

 注4MRSAは、Methicillin-Resistant Staphylococus aureusの略で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のこと。
 MRSAは、敗血症の原因ともなる。
 皮膚を、エタノールなどで消毒しても、毛嚢内の細菌は、消毒されないので、点滴のルート確保や、採血などを目的に、皮膚を、注射針で穿刺すると、皮膚片と共に、毛嚢内の細菌を、血管内に押し込むおそれがある。実際、私は、血液培養の際に、皮膚の表面を消毒後、血管を穿刺して、採血をして、血液培養をしたところ、敗血症でないのに、血液培養で、MRSAが検出された経験がある
 免疫力が低下していない患者さんでは、注射針の穿刺に供ない、血管内に、極少量の細菌が、押し込まれても、体内(血中)で、殺菌されるので、敗血症を発症しない。
 免疫力が低下していない患者さんでは、注射針の穿刺に供ない、血管内に、極少量の細菌が、押し込まれても、体内(血中)で、殺菌されるので、敗血症を発症しない。
 しかし、手術後など(全身麻酔をすると、免疫力が低下する)免疫力が低下した状態では、注射針の穿刺に供ない、血管内に、押し込まれた、極少量の細菌(MRSAなど)が、体内(血中)で、増殖し、敗血症を発症する危険性が、考えられる。従って、敗血症の予防のためには、手術前に、点滴や採血のルートを確保しておく事は、手洗いや、リネン類(ベッドマット、毛布、シーツなど)の消毒などより、有効と思わる。
 MRSAの水平伝播を防止する為には、処置前後の手洗いが、最も、有効と言われる。手指衛生の観点からは、速乾性擦式消毒剤(ウエルパスなど)を併用する。ディスポ手袋着用も、使い方によっては、有効と言われるが、患者を処置して、MRSAなどで汚染したディスポ手袋を、使用し続けて、他の患者に伝播(伝染)させるおそれが考えられる。ディスポ手袋は、医療従事者の自己防衛には、有効だが、患者毎に、使い捨てないと、の患者に伝播(伝染)させるおそれがある。

 注5:川崎病血管炎では、血管透過性が亢進して、血漿成分が血管外に漏出する。

 注6川崎病の急性期には、TCR Vβ領域のレパートリーが、Vβ2やVβ6.5であるT細胞が増加する。A群溶血生連鎖球菌が産生する、発熱性外毒素SpeC(SPE-C)が、スーパー抗原として、川崎病の発病に重要な役割を果していると言う。
 

  
 川崎病では、溶連菌感染症のように、急性期に、発疹や苺舌(イチゴ舌)が現れるが、抗生剤(ペニシリンなど)は、無効で、回復期に、血液中のASO値やASK値が上昇しない。
 しかし、川崎病では、溶連菌が産生する外毒素である、SpeA(streptococcal pyrogenic exotoxin A)や、SpeC(streptococcal pyrogenic exotoxin B)に対する抗体が、上昇する。また、川崎病では、(溶連菌の)ペプチドグリカンに対する抗体が、上昇する。
 川崎病の発症には、L型菌(L-form bacteria)に変化した溶連菌(細胞壁を有しない)が、関与していて、ペニシリンなどの抗生剤が無効で、ASOなどの上昇が見られないのかも知れない。
 川崎病(川崎熱)の患者の急性期血液中には、溶連菌性発熱性外毒素(Streptococal Pyrogenic Exotoxin:SPE)や、抗SPE抗体が存在している。電子顕微鏡の観察結果では、川崎病患者の急性期血液中には、溶連菌のプロトプラストと思われる菌体構造物が多く存在していることが報告されている。
 川崎病の発疹部(急性期)の皮下組織を生検し、電子顕微鏡で観察すると、毛細血管周囲に、グラム陰性桿菌様の微小粒子(microorganism)が、多数存在する。川崎病の剖検心を、電子顕微鏡で観察しても、冠状動脈瘤部や心筋炎部に、同様のmicroorganism(短軸0.3〜0.5μm、長軸1.0〜1.5μm)が存在する。
 宮本泰氏等が、日赤医療センターの川崎病の症例の血液培養を行った結果では、(A群)溶連菌も、L型菌(L-form bacteria)の溶連菌も、検出されなかった。その際、(血液培養で、)Str. viridans groupの菌(Str. mitis、Str. sanguis IIなど)が、検出された。Str. viridansは、川崎病患児の咽頭培養で、優勢な菌として、時には、純培養状に、検出される。川崎病患児の咽頭培養から検出されたStr. viridansを、マウスでモデル実験すると、ヒトの川崎病に類似した、血管周囲炎、血管炎、胆管周囲炎、小胆管炎、心血管周囲炎、心筋炎などが、惹起されたと言う。
 Str. sanguis(Streptococcus sanguis)は、プロテアーゼを産生し、カゼイン、ヒト血清アルブミン、ゼラチンをは分解するが、エラスチン、コラーゲンをは分解しない。Str. sanguisは、ノイラミニダーゼ活性を有する物質(分子量が85,000〜90,000)を産生し、ヒトα1-酸グリコプロテイン、N-アセチルノイラミニンラクトース、牛下顎ムチン、フェチュイン(fetuin)を分解する。Str. sanguisは、Str. mutansと同様に、グルコシールトランスフェラーゼを産生し、スクロース(ショ糖)からグルカン(粘稠な物質)を産生し、歯面などの組織に付着する。Str. sanguisに限らず、殆ど全ての細菌細胞壁に存在するペプチドグリカン(PGl)を、マウス(DBA/1J、BALB/c)の尾静脈に投与すると、(川崎病に類似した)冠状動脈炎が惹起される。
 Str. sanguis(S. sanguis)は、ホスファチジルイノシトールホスホリパーゼC(PLC:phosphatidylinositol phospholipase C)を産生する。PLCは、マクロファージを介して、内因性発熱物質(IL-1)、CRP、collagenaseなどを産生させ、血管炎を拡大させると言う。Str. sanguis由来の精製PKCを、マウス(Balb/c)に静注すると、心臓に多彩な細胞浸潤が起こる。精製PLCを抗原として、川崎病患者(動脈瘤非合併児)の血中抗毒素価(抗PLC抗体価)を測定すると、5/8例で、回復期に、3〜4倍以上に、抗毒素価が上昇した。しかし、A群溶連菌のSPE(A、B、C)、Enterotoxin B、C、Bacillus cereus由来PLCに対する抗毒素価は、2例で、2倍に上昇したのみであった。
 川崎病患者の多核白血球(PMN)は、アスピリン大量投与後も、アスピリン投与前も、ロイコトリエンB4LTB4)の生合成活性が、対照の10倍程に上昇している。

 L型菌(L-form bacteria)は、分裂増殖可能な細胞壁の不完全な細菌(cell wall-dependent bacteria, cell wall-defective form)のこと。
 細菌(インフルエンザ菌など)は、抗生剤(β-lactam剤)を投与すると、細胞壁が不完全なL型菌に変化する。L型菌は、抗生剤の投与を中止すると、細胞壁が完全な親株に復活し、再び、病原性を発揮する。
 L型菌は、それ自身は病原性はない(毒素などは産生する)が、復活して親株になると、病原性を発揮すると言われる。

 参考文献
 ・高橋尚人:Superantigenと小児科 日本小児科学会雑誌 107: 1597-1607、2003年.
 ・高橋尚人:新生児TSS様発疹症NTED−細菌性スーパー抗原による新しい疾患− 日本小児科学会雑誌 105: 1149-1155、2001年.
 ・小池通夫:川崎病の原因になるもの 日本小児科学会雑誌 104: 113-(1)、2000年.
 ・安部淳:病因におけるスーパー抗原の可能性 小児科 36: 435-441、1995年.
 ・谷口克、他:標準免疫学(第2版、医学書院、2004年).
 ・山本一彦、他:カラー図解 靭帯の正常構造と機能 IV 血液・免疫・内分泌 (日本医事新報社、2002年).
 ・日本小児科学会新生児委員会:NICU内のMRSA保菌についての見解と提言 日本小児科学会雑誌 第109巻・第11号、1398-1399、2005年.
 ・阿部淳:川崎病の現状3 病因におけるスーパー抗原の可能性 小児科 Vol.36 No.5、435-441、1995年.
 ・香坂隆夫、小林登:川崎病病因論の変遷、小児内科、Vol.22 No.12、1763-1771、1990年.
 ・緒方一喜、宮本泰、他:座談会 川崎病の病因をめぐって、MEDICO Vol.14 No.6、24-30頁、1983年.
 ・谷本晋一:呼吸器感染症の治療−病態からのアプローチ−、南江堂(1987年).
 ・上野忠彦、松見富士夫:川崎病の病因論と発症機転仮説 川崎熱:溶連菌感染による発症の機序と病態−主に生菌が分離できない理由について−、小児内科、Vol.17 No.5(1985-5)、669-674頁.
 ・濱島義博、古川福実、清水城司:川崎病の病因論と発症機転仮説 グラム陰性微生物と川崎病、小児内科、Vol.17 No.5(1985-5)、692-698頁.
 ・大国寿士:川崎病の病因論と発症機転仮説 Streptococcus sanguisと川崎病、小児内科、Vol.17 No.5(1985-5)、675-683頁.
 ・大津英二:川崎病の病因論と発症機転仮説 Streptococcus sanguisの病因関与について、小児内科、Vol.17 No.5(1985-5)、685-691頁.

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