シトリン欠損症
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、肝臓の尿素回路（アンモニアを処理する）の律速酵素アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthase：ASS）の活性が、二次的に低下している。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13に、異常があり、シトリン欠損症の為、argininosuccinate synthase（ASS：下図の③）の活性が、二次的に低下し、高シトルリン血症を呈する。
シトリン（citrin）は、肝臓では、肝細胞のミトコンドリア内膜に存在し、カルシウムで活性化される肝型アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（aspartate glutamate carrier：AGC）として機能する。
アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）は、リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体（oxoglutarate carrier：OGC）と共に、NADHシャトルであるリンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（MA shuttle）を構成する。
リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（malate aspartate shuttle：MA shuttle）は、NADHシャトルとして、細胞質ゾルのNADH2+還元当量（呼吸鎖でのATP合成などに必要）を、ミトコンドリア内に輸送する。
シトリン欠損により、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）が機能しないと、尿素回路、蛋白・核酸合成、好気的解糖、乳酸からの糖新生、脂質代謝、エネルギー代謝（呼吸鎖でのATP合成）などが、障害される。
シトリン欠損により、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が、二次的に低下し、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）を発症する。
シトリン欠損症は、シトリンを産生する遺伝子SLC25A13の量アリルの変異によって生じる。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が低下することが多いが、あまり低下しない症例（残余活性：50～80% of control）も存在する（シトリンを産生する遺伝子SLC25A13が、変異ホモ接合体の場合）。
シトリン欠損により、肝臓のアスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）が機能しないと（肝性AGC欠損症では）、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（MA shuttle）により、細胞質のNADH2+還元当量が、ミトコンドリア内に輸送されない為、糖質を摂取しても、好気的解糖により生成されるNADH2+が、細胞質に蓄積することになる（好気的解糖が障害される）。肝臓では、機能しないアスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）に替って、リンゴ酸-クエン酸シャトル（MC shuttle）により、NADH2+還元当量が、ミトコンドリア内に輸送され、その際、クエン酸が細胞質に輸送され、アセチル-CoAが細胞質に増加し、脂肪酸合成が促進し（中性脂肪が合成される）、脂肪肝が形成される。なお、肝臓では、グリセロリン酸シャトルは、殆ど機能しないと言われる。
シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13は、染色体では、Chromosome7q21.3に存在する。
シトリンは、肝臓、腎臓、心臓に存在する。腎臓と心臓には別の遺伝子由来のAGCであるアララーと いうタンパク質が存在する（シトリン欠損による症状が腎臓と心臓には現れない）。
シトリン欠損は、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（adult-onset type II citrullinemia：CTLN2）や、新生児肝内胆汁うっ滞症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：NICCD）を発症させる。成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）でも、シトリンを産生する遺伝子SLC25A13変異ホモ接合体（homozygoteとcompound heterozygoyeの両方）の場合は、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が、あまり低下しない（残余活性：50～80% of control）。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、高アンモニア血症を伴なう高シトルリン血症を来たし、精神神経症状（意識障害、失見当識、異常行動、痙攣、癲癇様発作）を呈する。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、肝脳疾患（類瘢痕脳型、栄養障害型、若年型、特殊型）として、知られて来た。
シトリン欠損症の症例は、糖新生が障害され、低血糖を呈することがある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、幼少時より、大豆、ピーナッツ、卵などの食品を、異常に好む。成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、糖質類（米飯や甘い物など）を嫌い、蛋白質や脂質を多く含む食品（豆腐など豆製品、ピーナッツ、バター、卵、チーズ、牛乳、魚肉類など）を好む嗜好傾向がある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、肝臓移植後は、嗜好が変わり、甘い物や糖質類が食べられるようになる。
高アンモニア血症に対しては、低蛋白・高カロリー食が、病院食などでは、出されるが、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、低蛋白・高カロリー食だと、却って、高アンモニア血症、高シトルリン血症を悪化させるおそれがある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、高炭水化物食（高濃度の糖質食、低蛋白食、高カロリー輸液、脳浮腫治療薬など）を投与する（摂取させる）と、細胞質のNADH2+が上昇し、症状が悪化し、死に至ることがある。
シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13は、Chromosome7q21.3に存在する。
aralarを産生する遺伝子SLC25A12は、Chromosome2q24に存在する。
citrinとaralarは、アミノ酸配列が、78％相同性（identity）があり、aralarは、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）のアイソフォームとされる。
citrinは、主に、肝臓、腎臓、心臓、小腸に発現（存在）する。aralarは、脳、骨格筋、心臓、腎臓に発現する。
citrinとaralarは、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）として機能する。
citrinは、肝臓で、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）として機能し、アンモニアを処理する尿素回路に必要なアスパラギン酸（Asp）を、ミトコンドリア内から、細胞質へ、供給する。
アンモニアは、肝細胞のミトコンドリア内では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH）により、グルタミン酸（Glu）に変換され、更に、グルタミン酸（Glu）は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST、別名、GOT）により、オキサロ酢酸と反応し、アスパラギン酸（Asp）に変換される。ミトコンドリア内に生成されたアスパラギン酸（Asp）は、細胞質のグルタミン酸（Glu）と交換に、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）により、細胞質に輸送され、尿素回路などで、利用される。
アスパラギン酸（Asp）の炭素骨格のオキサロ酢酸は、主に、ミトコンドリア内で生成されるので、アスパラギン酸（Asp）の生成も、主に、ミトコンドリア内で行われると、言われる。
NADH2+還元当量をミトコンドリア内に輸送するNADHシャトルには、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（malate aspartate shuttle：MA shuttle）、グリセロリン酸シャトル（glycerophosphate shuttle：GP shuttle）、リンゴ酸-クエン酸シャトル（malate citrate shuttle：MC shuttle）が存在する。
ヒト肝臓では、mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase（mGPDH）の活性が低い為、グリセロリン酸シャトル（GP shuttle）は、殆ど、機能しないと言われる。
リンゴ酸-クエン酸シャトル（MC shuttle）が作動すると、クエン酸が、細胞質に輸送され（リンゴ酸が交換にミトコンドリア内に輸送される）、アセチル-CoAが細胞質に増加し、脂肪酸合成が促進する。
還元基質（グリセロールやソルビトールなど）からの糖新生は、NADHシャトルを必要とする（糖新生の場合、細胞質のNADH2+が必要なので、ミトコンドリア内から、細胞質に、NADH2+還元当量を、輸送する）。
・小林圭子、飯島幹雄、牛飼美晴、池田さやか、佐伯武頼：総説 シトリン欠損症、日本小児科学会雑誌、110巻8号、1047-1059、2006年．
・鈴木紘一、他：ホートン生化学 第３版（東京化学同人、2005年、第3刷）．
・ヴォート生化学（東京化学同人、2003年、第４刷）．
・ハーパー・生化学（丸善株式会社発行、1975年）．
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