シトリン欠損症
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、シトリン（citrin）欠損の為、肝臓の尿素回路（アンモニアを処理する）の律速酵素アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthase：ASS）の活性が、二次的に低下している。その為、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、高シトルリン血症と高アンモニア血症（意識障害発作が現われ、肝性脳症・昏睡を来たす）が見られる。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13に異常がある（Kobayashi等）。シトリン欠損症の為、アルギニノコハク酸合成酵素（argininosuccinate synthase：ASS：下図の③）の活性が、二次的に低下し、高シトルリン血症を呈する。成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の遺伝形式は、常染色体性劣性。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）は、本邦では、若年男性に好発する。初発症状は、多くの場合、夕方から夜間に、不穏状態、異常行動、傾眠傾向を示す。無治療の場合、２年以内に高度な脳障害を来たし、失外套症候群に陥る。
シトリン（citrin）は、肝臓では、肝細胞のミトコンドリア内膜に存在し、カルシウムで活性化される肝型アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（aspartate glutamate carrier：AGC）として機能する。
アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）は、リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体（oxoglutarate carrier：OGC）と共に、NADHシャトルであるリンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（MA shuttle）を構成する。
リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（malate aspartate shuttle：MA shuttle）は、NADHシャトルとして、細胞質ゾルのNADH2+還元当量（呼吸鎖でのATP合成などに必要）を、ミトコンドリア内に輸送する。
シトリン欠損により、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）が機能しないと、尿素回路、蛋白・核酸合成、好気的解糖、乳酸からの糖新生、脂質代謝、エネルギー代謝（呼吸鎖でのATP合成）などが、障害される。
シトリン欠損により、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が、二次的に低下し、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）を発症する。
シトリン欠損症は、シトリンを産生する遺伝子SLC25A13の量アリルの変異によって生じる。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が低下することが多いが、あまり低下しない症例（残余活性：50～80% of control）も存在する（シトリンを産生する遺伝子SLC25A13が、変異ホモ接合体の場合）。
シトリン欠損により、肝臓のアスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）が機能しないと（肝性AGC欠損症では）、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（MA shuttle）により、細胞質のNADH2+還元当量が、ミトコンドリア内に輸送されない為、糖質を摂取しても、好気的解糖により生成されるNADH2+が、細胞質に蓄積することになる（好気的解糖が障害される）。肝臓では、機能しないアスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）に替って、リンゴ酸-クエン酸シャトル（MC shuttle）により、NADH2+還元当量が、ミトコンドリア内に輸送され、その際、クエン酸が細胞質に輸送され、アセチル-CoAが細胞質に増加し、脂肪酸合成が促進し（中性脂肪が合成される）、脂肪肝が形成される。なお、肝臓では、グリセロリン酸シャトルは、殆ど機能しないと言われる。
シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13は、染色体では、Chromosome7q21.3に存在する。
シトリンは、肝臓、腎臓、心臓に存在する。腎臓と心臓には別の遺伝子由来のAGCであるアララーと いうタンパク質が存在する（シトリン欠損による症状が腎臓と心臓には現れない）。
シトリン欠損は、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（adult-onset type II citrullinemia：CTLN2）や、新生児肝内胆汁うっ滞症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：NICCD）を発症させる。成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）でも、シトリンを産生する遺伝子SLC25A13変異ホモ接合体（homozygoteとcompound heterozygoyeの両方）の場合は、肝臓のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が、あまり低下しない（残余活性：50～80% of control）。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、高アンモニア血症を伴なう高シトルリン血症を来たし、精神神経症状（意識障害、失見当識、異常行動、痙攣、癲癇様発作）を呈する。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、肝脳疾患（類瘢痕脳型、栄養障害型、若年型、特殊型）として、知られて来た。
シトリン欠損症の症例は、糖新生が障害され、低血糖を呈することがある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、幼少時より、大豆、ピーナッツ、卵などの食品を、異常に好む。成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、糖質類（米飯や甘い物など）を嫌い、蛋白質や脂質を多く含む食品（豆腐など豆製品、ピーナッツ、バター、卵、チーズ、牛乳、魚肉類など）を好む嗜好傾向がある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、肝臓移植後は、嗜好が変わり、甘い物や糖質類が食べられるようになる。
高アンモニア血症に対しては、低蛋白・高カロリー食が、病院食などでは、出されるが、成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、低蛋白・高カロリー食だと、却って、高アンモニア血症、高シトルリン血症を悪化させるおそれがある。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）の症例は、高炭水化物食（高濃度の糖質食、低蛋白食、高カロリー輸液、脳浮腫治療薬など）を投与する（摂取させる）と、細胞質のNADH2+が上昇し、症状が悪化し、死に至ることがある。
シトリン（citrin）を産生する遺伝子SLC25A13は、Chromosome7q21.3に存在する。
aralarを産生する遺伝子SLC25A12は、Chromosome2q24に存在する。
citrinとaralarは、アミノ酸配列が、78％相同性（identity）があり、aralarは、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）のアイソフォームとされる。
citrinは、主に、肝臓、腎臓、心臓、小腸に発現（存在）する。aralarは、脳、骨格筋、心臓、腎臓に発現する。citrinは、675個のアミノ酸から成る分子量74kDaの蛋白。citrinは、ミトコンドリアの内膜に局在し、アルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の基質アスパラギン酸（aspartate：Asp）を細胞質（ミトコンドリア外）に、供給すると言われる。
成人発症ＩＩ型シトルリン血症（CTLN2）では、遺伝子異常により、肝臓で、citrinが欠損していると、尿素回路の細胞質での反応にアスパラギン酸が供給されず、二次的にアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の活性が低下が起こると考えられている。
日本人では、citrin遺伝子の変異を有するヘテロ接合体の頻度は１/７５で、ホモ接合体の頻度は１/２２，０００と推定されているが、実際のCTLN2と始めて診断される患者数は、毎年１０名前後（多くのホモ接合体例は、何らかの代償機構が働いて無症状のまま経過すると考えられている）。
citrinとaralarは、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）として機能する。
citrinは、肝臓で、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）として機能し、アンモニアを処理する尿素回路に必要なアスパラギン酸（Asp）を、ミトコンドリア内から、細胞質へ、供給する。
アンモニアは、肝細胞のミトコンドリア内では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH）により、グルタミン酸（Glu）に変換され、更に、グルタミン酸（Glu）は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST、別名、GOT）により、オキサロ酢酸と反応し、アスパラギン酸（Asp）に変換される。ミトコンドリア内に生成されたアスパラギン酸（Asp）は、細胞質のグルタミン酸（Glu）と交換に、アスパラギン酸-グルタミン酸輸送体（AGC）により、細胞質に輸送され、尿素回路などで、利用される。
アスパラギン酸（Asp）の炭素骨格のオキサロ酢酸は、主に、ミトコンドリア内で生成されるので、アスパラギン酸（Asp）の生成も、主に、ミトコンドリア内で行われると、言われる。
NADH2+還元当量をミトコンドリア内に輸送するNADHシャトルには、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（malate aspartate shuttle：MA shuttle）、グリセロリン酸シャトル（glycerophosphate shuttle：GP shuttle）、リンゴ酸-クエン酸シャトル（malate citrate shuttle：MC shuttle）が存在する。
ヒト肝臓では、mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase（mGPDH）の活性が低い為、グリセロリン酸シャトル（GP shuttle）は、殆ど、機能しないと言われる。
リンゴ酸-クエン酸シャトル（MC shuttle）が作動すると、クエン酸が、細胞質に輸送され（リンゴ酸が交換にミトコンドリア内に輸送される）、アセチル-CoAが細胞質に増加し、脂肪酸合成が促進する。
還元基質（グリセロールやソルビトールなど）からの糖新生は、NADHシャトルを必要とする（糖新生の場合、細胞質のNADH2+が必要なので、ミトコンドリア内から、細胞質に、NADH2+還元当量を、輸送する）。
肝移植は、１９８８年１２月に、米国ピッツバーグ大学で、日本人の３８歳男性に対して行われたのが、最初の成功例。
信州大学医学部付属病院でも、１９９６年から、２０１０年までの間に、CTLN2の患者１１名（年齢１８～５２歳）に対して、肝移植治療が行わ、全員社会復帰出来たと言う（家系内の健常人がドナーとなることが多い）。
肝移植直後から、患者の血漿中シトルリン値やアンモニア値が、正常化し、脳症が消失する。
肝移植の治療は、高アンモニア血症により、脳が不可逆的な障害（脳症）を受ける前に、行う必要がある。
参考文献
・小林圭子、飯島幹雄、牛飼美晴、池田さやか、佐伯武頼：総説 シトリン欠損症、日本小児科学会雑誌、110巻8号、1047-1059、2006年．
・鈴木紘一、他：ホートン生化学 第３版（東京化学同人、2005年、第3刷）．
・ヴォート生化学（東京化学同人、2003年、第４刷）．
・ハーパー・生化学（丸善株式会社発行、1975年）．
・池田修一：特集 臨床遺伝学の進歩と日常診療 遺伝性代謝疾患と移植治療、日本医師会雑誌、第１３９巻・第３号、625-628頁、平成２２年（２０１０年）．
・Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, et al: Thw gene mutated in adult -onset type II citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier protein. Nat Genet 1999; 22: 159-163.
