ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症（FAOD）
【ポイント】
脂質（脂肪酸）は、体内で、糖（グルコース）に変換出来ないので、脂肪酸の代謝異常は、直接的には、血糖値に影響しない。
しかし、糖新生には、脂肪酸が、ミトコンドリア内でβ-酸化されて生成されるNADH2+や、β-酸化で生成されたアセチル-CoAがTCA回路や呼吸鎖で代謝されて生成されるNADH2+やATPが必要なので、脂肪酸の代謝異常や、ミトコンドリアの機能障害では、糖新生が障害され、低ケトン性低血糖症を来たす。
ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症（FAOD）では、脂肪酸はミトコンドリアに入ってβ-酸化されないので、ケトン体が生成されない為、低ケトン性低血糖症を来たす。また、FAODで、脂肪酸が分解（β-酸化）されないと、各臓器に、脂肪（中性脂肪）が蓄積し、脂肪変性が生じる。
１．FAOD
ミトコンドリアやペルオキシソームには、脂肪酸をβ-酸化させる脂肪酸酸化経路が存在する。
ミトコンドリアの脂肪酸酸化経路を構成する、酵素蛋白質、転送蛋白質などが、欠損すると、ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症（mitochondrial fatty acid oxidation defect：FAOD）を来たす。
FAODは、肝機能障害を伴うライ症候群類似（mimicker of Reye syndrome）の急性脳症を発症したり、乳幼児突然死症候群（SIDS：sudden infant death syndrome）の原因となることがある。
FAODでは、感染症や飢餓の際に、低ケトン性低血糖が見られる。
FAODは、周期性嘔吐症（アセトン血性嘔吐症、自家中毒）とし、誤診されることもある。
FAODは、脂肪酸が分解（β-酸化）されないので、飢餓時など、グルコース（ブドウ糖）からエネルギー（ATP）を産生出来なくなった際に、肝臓や筋肉などで、脂肪酸からエネルギー（ATP）を産生したり、糖新生が行われない（糖新生に必要なNADH2+等が供給されない）為、低ケトン性低血糖を来たす。
FAODで、脂肪酸が分解（β-酸化）されないと、各臓器に、脂肪（中性脂肪）が蓄積し、脂肪変性が生じる。心筋の脂肪変性により、心筋障害、心肥大が、骨格筋の脂肪変性により、筋力低下、筋緊張低下、横紋筋融解症、脂肪肝などを、来たす。
FAODには、以下のような欠損症が存在する。
１）．アシルCoA生成の異常
・カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１型欠損症：CPT-Ｉ欠損症（carnitine palmitoyltransferase 1 deficiency）
・カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２型欠損症：CPT-II欠損症（carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency）
・原発性カルニチン欠損症
・カルニチン転位酵素欠損症
・トランスロカーゼ欠損症
２）．ミトコンロドリア内膜長鎖脂肪酸酸化の異常
・極長鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症：VLCAD欠損症（very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency）
・長鎖3-ヒドロキシルアシル-CoA脱水素酵素欠損症（LCHADD）
・長鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症：LCAD欠損症（long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency）
３）．ミトコンドリアマトリックス中鎖・短鎖脂肪酸酸化の異常
・中鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症：MCAD欠損症（medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency：MCADD）
・短鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症：SCAD欠損症（short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency：SCADD）
・短鎖3-ヒドロキシアシル-CoA脱水素酵素欠損症（SCHADD）
・中鎖3-ケトアシルCoAチオラーゼ欠損症（MCKATD）
・短鎖3-ケトアシルCoAチオラーゼ欠損症（SCKATD）
４）．電子伝達系への橋渡しの異常
・グルタル酸血症II型（GAII：グルタル酸尿症２型）：ETF欠損症（ETF欠損症、注１）、ETF脱水素酵素欠損症（ETF-DH欠損症）
５）．ケトン体の生成の異常
・3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAリアーゼ欠損症（HMGLD）
・HMG合成酵素欠損症（HMGSD）
ミトコンドリアでは、脂肪酸をβ-酸化により分解し、エネルギー（ATP）を供給する。
脂肪酸は、肝臓、心筋、骨格筋では、主要なエネルギー源とされている。
特に、空腹時、激しい運動時、感染時など、ブドウ糖（グルコース）を解糖してエネルギーを十分に供給できない時に、主に、脂肪酸をエネルギー源とするので、ミトコンドリアの脂肪酸β-酸化系は、重要な役割を果たす。
そのため、FAODは、空腹時、激しい運動時、感染時などに、ブドウ糖からのエネルギー供給が不足した時に、急性発症しやすい。
特に、肝臓、骨格筋、心筋は、β-酸化が盛んな臓器であり、FAODの異常所見が出易い。
FAODの異常所見としては、肝腫大、脂肪肝、筋緊張低下、筋肉痛、心拡大、心筋障害、伝導障害などが起こり得る。
FAODの検査所見としては、低血糖、血液中のAST（GOT）、LDH、CK（CPK）、FFA（遊離脂肪酸）などの上昇や、高アンモニア血症、代謝性アシドーシスなどが見られる。原因不明の高CK血症（高CPK血症）の原因として、ミトコンドリア脂肪酸β-酸化異常症（FAOD）が、見つかることがある。
FAODの多くの患者は、安定期には無症状だが、間歇的に発作を起こし、２歳未満（３０／３９例）に、発症する。
初発症状としては、急性脳症を発症することが少なくなく（２１／３９例）、肝機能障害を伴うライ症候群類似（mimicker of Reye's syndrome）の症状を示すことがある。
乳幼児突然死症候群（SIDS：２／３９例）を来たしたり、筋緊張低下や筋肉痛などの骨格筋症状（２３／３９例）、発達遅滞も見られる。肝機能障害（３４／３９例）、低血糖（１４／２８例）、高アンモニア血症（１８／２２例）が見られる。
FAODでは、脂肪酸はミトコンドリアに入ってβ-酸化されず、ケトン体は生成されない。
FAODの乳児は、低血糖があるのに、尿ケトン体の濃度が低いことが、検査所見の特徴（低ケトン性低血糖）。
CPT-II欠損症は、乳児期に発症して、筋緊張低下、呼吸障害、不整脈、心肥大を来たす重症型と、成人期に発症して、発作性ミオグロビン尿症を来たすタイプがある。
VLCAD欠損症は、乳児期（生後３〜４カ月）に発症して、肥大型心筋症、筋緊張低下、肝機能障害、低血糖を主徴とするタイプと、青年期に運動や空腹時に発症して、横紋筋融解症を主徴とするタイプがある。
LCAD欠損症は、乳児期より、心筋症、筋緊張低下、肝腫大、低血糖を来たす。
原発性全身性カルニチン欠損症（primary systemic carnitine deficiency：PCD）では、進行性の心筋症（拡張性心筋症）を、１〜７歳頃に発症する。また、３カ月〜２．５歳頃に、低ケトン性低血糖症を呈する、急性脳症で発症することもある。肝生検では、脂肪変性があり、ライ症候群と診断されることも多い。血中のカルニチン濃度は、正常の１０％以下の５μmol/L以下に低下する。カルニチンを経口投与すると、症状は劇的に改善する。
全身性カルニチン欠損症は、カルニチントランスポーター遺伝子（OCTN2遺伝子）に異常がある。細胞膜のカルニチントランスポーターに障害があり、カルニチンを、骨格筋、心筋、腎で、血液中から細胞内に転送（能動輸送）出来ない（腎臓で再吸収されないため、カルニチン血中濃度も低下する）。肝臓では、カルニチンを細胞内に転送出来る。
短鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症では、ブチリルCoA（炭素数4）のβ-酸化は、障害されるが、炭素数6以上のアシルCoAのβ-酸化は、それ程、障害されず、エネルギー産生の低下症状は、強くない。
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１型欠損症（CPT-Ｉ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ型異常症）を除いて、FAODでは、一般に、血清中のフリーカルニチンは低下し（二次性カルニチン欠乏症）、アシルカルニチン/フリーカルニチン比が、増加する。
長鎖アシルカルニチンは、CPT-II欠損症（肝型と筋型のCPT-II異常症）、VLCAD欠損症（VLCAD異常症）、LCAD欠損症（LCAD異常症）、Translocase異常症で、血清中に増加する。
中鎖アシルカルニチンは、MCAD欠損症（MCAD異常症）で、血清中に増加する。
２、ライ症候群とFAOD（ライ様症候群）
FAODは、ライ様症候群を来たす。
ライ症候群やライ様症候群（Reye症候群類似疾患）では、多くの場合、アシル-CoAが蓄積する。
ライ症候群では、肝組織中に、短鎖アシル-CoA、中鎖アシル-CoA、分岐鎖アシル-CoAが蓄積する：octanoyl-CoA、isovaleryl-CoA、butyryl-CoA、isobutyryl-CoA、propionyl-CoA、methylmalonyl-CoAが蓄積する（中鎖脂肪酸や、短鎖脂肪酸は、カルニチンと結合しなくても、ミトコンドリア内に輸送されるので、カルニチンはキャリアとして重要でない）。
ライ症候群では、肝組織中のアセチル-CoAは、正常の半分程度の値が、存在する。ライ症候群では、（肝組織中の）遊離CoAは、著明に減少し（正常の10％）、遊離CoA/アセチル-CoA比は、0.,5以下になる。
FAODの一つ、中鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症（MCADD）では、肝組織中のアセチル-CoAは、著明に減少する点が、ライ症候群と異なる。
ライ症候群では、ミトコンドリア脂肪酸β-酸化異常の結果、尿中アシルカルニチン分析では、アセチルカルニチンのほかに、アシルカルニチン（C6〜C12のジカルボン酸）が検出される。
ライ症候群では、ミトコンドリア障害の為、ミトコンドリア内で、長鎖脂肪酸（アシル-CoA）の代謝で生成されるアセチルカルニチンや、中鎖脂肪酸や短鎖脂肪酸の代謝で生成されるアシルカルニチン（C6〜C12のジカルボン酸に対応するC6〜C12 dicarboxylic acylcarnitine）が、尿中に増加する。（尿中の）C6〜C10 dicarboxylic acylcarnitineは、C6〜C10 dicarboxylic acidの10％以下だが、C12 dodecandionylcarnitineは、C12 dodecandioic acidより高濃度。ライ症候群では、ジカルボン酸のβ-酸化が一部障害され、dodecandionyl-CoAが蓄積し、dodecandionylcarnitineが生成されると言う。
カルニチンは、長鎖脂肪酸をミトコンドリア内に輸送するのに、キャリアとして、必要。
FAODでは、ジカルボン酸が、尿中に、多量に排泄される（ジカルボン酸尿症）。FAODでは、低ケトン性ジカルボン酸尿症で、セバシン酸（C10）/アジピン酸（C6）比が、高い。ジカルボン酸尿症は、アセトン血性嘔吐症や、飢餓時など、脂肪酸酸化が亢進した状態でも、認められるが、これらの場合は、ケトン性ジカルボン酸尿症であり、ケトン体合成が、亢進する。ジカルボン酸尿症は、MCTミルクや、MCTオイルなど、中鎖トリグリセリド（中性脂肪）を多量に摂取した場合にも、認められるが、この場合も、ケトン性ジカルボン酸尿症であり、ケトン体合成が、亢進する。
３．その他
・脂肪酸酸化異常症（FAOD）を、新生児時期に、マススクリーングで発見する際、充分にカロリーが補給され、脂肪酸β-酸化系に依存しない代謝状況になっていると、指標値が、異常を示さない場合がある。
・食事中の中鎖脂肪酸（MCT：Medium Chain Triglycerides）は、腸管内腔から門脈を経て吸収される（リンパ管を経ずに肝臓に輸送されるので、吸収・分解の効率が良いと言われる）。
長鎖脂肪酸（LCT：Long Chain Triglycerides）は、小腸で吸収された後、再エステル化され、カイロミクロンとなって、リンパ管（胸管）を経て大循環（大動脈）に入り、肝臓に輸送される。
MCTは、LCTと異なり、ミトコンドリア内にβ-酸化される為に取り込まれる際に、カルニチンを必要としない（MCTの方が代謝される速度がLCTの５倍速い）。
表１ 脂肪酸の分類（参考文献の目黒英二氏の表２を改変し引用） 短鎖脂肪酸 中鎖脂肪酸（MCT） 長鎖脂肪酸（LCT） 飽和脂肪酸 酪酸（C4:0）
ヘキサン酸（カプロン酸：C6:0）
オクタン酸（カプリル酸：C8:0）
デカン酸（カプリン酸：C10:0）
ラウリン酸（C12:0）ミリスチン酸（C14:0）
パルミチン酸（C16:0）
ステアリン酸（C18:0）
不飽和脂肪酸 オレイン酸（C18:1）
リノール酸（C18:2）
α-リノレン酸（C18:3）
γ-リノレン酸（C18:3）
アラキドン酸（C20:4）
エイコサペンタエン酸（EPA：C20:5）
ドコサヘキサエン酸（DHA：C22:6）
・新生児時期に先天的な代謝異常をスクリーニングにする方法として、従来から、ガスリー法が用いられて来た。ガスリー法では、フェニルケトン尿症、ホモシスチン尿症、メープルシロップ尿症、クレチン症（先天性甲状腺機能低下症）、先天性副腎過形成、ガラクトース血症を検出出来た。
タンデムマスと言う質量分析計により検査（タンデムマススクリーニング）すると、一挙に多種類の先天性代謝異常症の有無を調べることが可能。
タンデムマスを用いると、以下のような代謝異常症を検出出来る。
・アミノ酸代謝異常症：フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、高チロシン血症I型
・有機酸代謝異常：メチルマロン酸血症（MMA）、プロピオン酸血症（PA）、イソ吉草酸血症（IVA）、3-メチルクロチニルグリシン尿症（MCC）、グルタル酸血症１型（GAI：グルタル酸尿症１型）、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸尿症（HMG血症）、複合カルボキシラーゼ欠損症（マルチプルカルボキシラーゼ欠損症：MCD）、βケトチオラーゼ欠損症
・脂肪酸代謝異常：短鎖3-ヒドロキシアシル-CoA脱水素酵素欠損症（SCHADD）、中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCAD欠損症）、極長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（VLCAD欠損症）、三頭酵素/長鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症（TFP/LCHAD欠損症）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-１欠損症（CPT-Ｉ欠損症）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-２欠損症（CPT-II欠損症）、カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ欠損症（CACT欠損症：TRANS）、全身性カルニチン欠乏症（カルニチントランスポータ異常症）、グルタル酸血症２型（GAII：グルタル酸尿症２型：マルチプルアシルCo-A脱水素酵素欠損症）
・尿素回路異常症：シトルリン血症I型（古典型：アルギニノコハク酸合成酵素欠損症）、アルギニノコハク酸尿症（アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症）、高アルギニン血症（アルギナーゼ欠損症）
・その他：シトリン欠損症（CTLN2）
タンデムマスでは、ガスリー法で検出出来る、クレチン症（先天性甲状腺機能低下症）、先天性副腎過形成、ガラクトース血症は、検出出来ない。ガスリー法の検査に用いる新生児の血液を染み込ませた濾紙は、タンデムマスの検査に用いることが出来る。
新生児（約１２７万人）をタンデムマスで検査した結果、約９，０００人に１人の頻度で、代謝異常が発見されたと言う。
注1：ETFとは、electron transfer flavoprotein（電子伝達フラビン蛋白）の略。ETFは、脂肪酸のβ-酸化で生成されるFADH2から、電子を電子伝達系に伝達する。
参考文献
・小児科 40巻8号、1042〜1048頁、1999年．
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・山本重則、他：ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症 36: 1293-1299, 1995年．
・吉田一郎、松石豊次郎：Reye症候群類似疾患とカルニチン 小児科 Vol.30 No.9、1023-1028、1989年．
・大竹明、他：脂肪酸β酸化異常症−その臨床像の特徴と遺伝子解析の現況− 小児科Vol.32 No.3、249-254、1991年．
・大浦敏博：全身性カルニチン欠損症とカルニチン療法 小児科 Vol.40 No.9、1042-1048、1999年．
・大浦敏博：カルニチン欠乏症と補充療法 小児科 Vol.34 No.11、1377-1385、1993年．
・重松陽介：タンデム質量分析計による新生児代謝異常症マススクリーニング、日本小児科学会雑誌、110巻7号、895-903、2006年．
・目黒英二：Q37 投与する脂質にはどんなものがあるの？、ナーシングQ&A 全科に必要な栄養管理Q&A、80-81頁、総合医学社（2005年）．
・新生児の先天的代謝異常症 新検査法導入段階に 「タンデムマス」２０以上の疾患判定、信濃毎日新聞、２０１１年８月２６日金曜日、１３面．
