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 痒み

 痒み(かゆみ、そう痒)は、肥満細胞(マスト細胞)やケラチノサイト(注1)から放出される、ヒスタミン、トリプテース(プロテアーゼの1種)、ロイコトリエンB4LTB4)などによって、引き起こされる。
 痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある(itch scratch cycle)。

 1.ヒスタミン
 真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、C線維上のH1受容体(H1レセプター)を介して、中枢神経(脳)に、痒みを伝達する。H1受容体は、C線維のみならず、血管内皮細胞にも、存在する。
 肥満細胞から放出されたヒスタミンは、痒みを伝達する以外に、紅斑を形成させたり(血管を拡張させる)、浮腫を生じさせたりする(血管透過性を亢進させる)。
 
 2.サブスタンスP(SP
 痒みにより、皮膚の表皮が掻き壊される(掻破)刺激は、求心性にC線維を上行するが、一部の刺激は、同じC線維を逆行して、表皮のC線維末端(ポリモーダル受容器)から、サブスタンスP(SP:substance P)などの神経ペプチドを、放出させる。

 表皮に遊離されたサブスタンスP(SP)は、血管内皮細胞の膜上に存在する、SPの主要受容体のNK-1R(neurokinin-1 receptor:注2)に結合し、血管を拡張させるので、紅斑が、形成される。表皮のサブスタンスP(SP)は、真皮表層の肥満細胞やケラチノサイトに作用して、ヒスタミン、LTB4などのメディエーターを遊離させ、サイトカインを放出させ、NOを産生させ、間接的に痒みを引き起こす。SPは、また、C線維のNK-1R(neurokinin-1 receptor)を介して、直接的にも痒みを引き起こす。
 SPや肥満細胞由来因子の刺激により、隣接するC線維も刺激される。また、軸索反射が起こり、刺激が、C線維の別の分枝を逆行して、表皮のC線維末端(ポリモーダル受容器)から、サブスタンスP(SP)などの神経ペプチドが、放出される。
 炎症時に産生される発痛物質PGE2ヒスタミンブラジキニンなど)は、ポリモーダル受容器の興奮性を、著しく高め、覚や、痒みに過敏にする。なお、ブラジキニンは、血液凝固に際して、生成されるが、肥満細胞は、B2受容体を持ち、ブラジキニンが結合すると、ヒスタミンPAFが放出されので、血液凝固は、痒みを惹起する。

 3.抗ヒスタミン薬
 ヒスタミンに対する受容体(ヒスタミン受容体)は、H1、H2、H3、及び、H4の4種類が存在することが、知られている。

 H1受容体は、血管内皮細胞や、知覚神経線維(C線維)に存在する。
 ヒスタミンが、血管内皮細胞のH1受容体に結合すると、血管内皮細胞の間隙が広がって、血管透過性を亢進させ、蕁麻疹など膨疹を形成させる。
 
 真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、真皮で、C線維上のH1受容体に結合し、中枢神経(脳)に、痒み感覚を伝達する。
 第一世代の抗ヒスタミン薬(古典的抗ヒスタミン薬)は、H1受容体へのヒスタミンの作用に拮抗して、抗ヒスタミン作用を示す。
 古典的抗ヒスタミン薬は、眠気、めまい、倦怠感など、中枢神経系抑制作用を示す。また、緑内障、前立腺肥大症の患者には、使用してはならない(使用禁忌)。

 H2受容体は、皮膚では、組織肥満細胞、ケラチノサイト、血管内皮細胞に存在する。古典的抗ヒスタミン薬は、肥満細胞に対しては、H2受容体を介して、ヒスタミン遊離を抑制する。

 H3受容体は、神経組織に存在する(ヒスタミンの遊離を自己調節する)。

 H4受容体は、好酸球などの免疫細胞に、存在する。

 第二世代の抗ヒスタミン薬(抗アレルギー薬)は、肥満細胞から、ヒスタミンのみならず、ロイコトリエンC4(LTC4、血小板活性化因子(PAF)などの、ケミカルメディエーターの遊離を抑制する作用がある(注3)。

 表1 抗アレルギー剤の比較(添付文書を参考に作成)
 商品名 アゼプチン アレギサール アレジオン アレロック オノン クラリチン ザジテン ジルテック シングレア ゼスラン セルテクト リザベン
 一般名 塩酸
アゼラスチン
ペミロラスト
カリウム
塩酸
エピナスチン
塩酸
オロパタジン
プランルカスト
水和物
ロラタジン フマル酸
ケトチフェン
塩酸
セチリジン
モンテルカスト メキタジン オキサトミド トラニラスト
 1日投与量  2〜4mg  0.4mg/kg  10〜20mg  10mg  450mga)  10mg  2mg  10mg  10mg  12mg  60mg  300mgc)
 1日投与回数  2  2  1  2  2  1  2  1  1  2  2  3
 投与時間  朝食後、就寝前  朝食後、就寝前    朝、就寝前  朝食後、夕食後  食後  朝食後、就寝前  就寝前  就寝前    朝、就寝前  
 H1受容体拮抗作用  +     +  +  −  +  +  +  −  +  +  
 LTC4拮抗作用  +     +     +    +    ±b)  +  +  − 
 LTB4拮抗作用  +                ±      
 PAF拮抗作用  +    +        +      +  +   
 セロトニン拮抗作用      +    −    +(5-HT2A)    −  +  +  − 
 ブラジキニン拮抗作用      +              +  +  
 ヒスタミン遊離抑制作用  +  +  +  +       +      +    + 
 SRS‐A遊離抑制作用  +  +  +  +    +  +  +    +  +  + 
 LTB4遊離抑制作用    +    +      +  +         + 
 TXB2遊離抑制作用    +    +      +          
 PAF遊離抑制作用    +    +      +          + 
 PGD2遊離抑制作用    +             +         PGE2産生抑制 
 ECP・EPX遊離抑制作用    +                     
 タキキニン遊離抑制作用        +      +          
 気管支喘息  ○  ○  ○(DSは×)  −  ○  −    −  ○  ○  −  ○
 アレルギー性鼻炎  ○  ○  ○  ○  ○  ○    ○  −  ○  ○  ○
 蕁麻疹  ○  −  ○  ○  −  ○    ○  −  ○  ○  −c)
 a):オノン(プランルカスト水和物)の1日投与量450mgは、4カプセル(1回2カプセルを朝食後及び夕食後の2回内服する)。
 オノンドライシロップ10%は、通常、小児には、ドライシロップとして70mg/kg/日(プランルカスト水和物として7mg/kg/日)を、朝食後及び夕食後の2回に分け、用時懸濁して内服する。オノンドライシロップ10%の1日最高用量は、ドライシロップとして100mg/kg/日(プランルカスト水和物として10mg/kg/日)とし、プランルカスト水和物の成人の通常用量である450mg/日(ドライシロップとして4.5g/日)を超えないこと(
オノンドライシロップ10%の1日最高用量は、4.5g/日)。
 b):シングレア(モンテルカストナトリウム:併売名キプレス錠剤)は、LTD4拮抗作用は+(LTD4の受容体結合を強力に阻害する)。シングレアは、システイニルロイコトリエン(CysLT1)受容体へのロイコトリエンD4(LTD4)の結合を抑制し、気管支のLTD4による収縮を競合的に阻害する。LTD4は、ヒスタミンより1,000倍強い気道平滑筋収縮作用があり、収縮が持続する。シングレアは、ヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン、アセチルコリンによって誘発される気管支収縮を阻害(抑制)しない。シングレアは、小児用にシングレアチュアブル錠5が販売されている。6歳以上の小児は、シングレアチュアブル錠5を1日1回就寝前に内服する。シングレアのようなロイコトリエン拮抗剤(LT拮抗薬)を使用時に、Churg-Strauss症候群様の血管炎(末梢血の好酸球増加,好酸球浸潤をともなう壊死性血管炎や肉芽腫)を生じることがあるの、末梢血、好酸球数、しびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤陰影などの血管炎症状が現れていないか注意が必要。

 c)リザベンドライシロップは、通常、小児には、0.1g/kg/日(トラニラストとして5mg/kg/日)を3回に分け、用時懸濁して内服する。リザベン細粒は、通常、小児には、0.05g/kg/日(トラニラストとして5mg/kg)を3回に分け、経口投与する。
 リザベン(トラニラスト製剤)は、アトピー性皮膚炎、ケロイド・肥厚性瘢痕に保険適応が承認されている。
 リザベンは、肥満細胞からのk学伝達物質など(ヒスタミン、LTB4、LTC4
LTD4、PAF、PGD2PGE2、活性酸素)の遊離(放出)を抑制する。リザベンは、繊維芽細胞やマクロファージからのTGF-β1の産生を抑制し、ケロイドや肥厚性瘢痕の進展を抑制する。 抗ヒスタミン剤(抗ヒスタミン薬)は、鎮咳作用がある。

 抗ヒスタミン剤は、痒み止め(掻痒)目的で、投与される。
 抗ヒスタミン剤の止痒効果は、薬剤によって、異なる。
 抗ヒスタミン剤には、副作用として、鎮静作用(眠気だけでなく、認知機能検査に異常を来たす)が現れることがある。
 非鎮静性の抗ヒスタミン剤としては、エビデンスが示されているのは、フェキソフェナジン(商品名:アレグラ)、ロタラジン(商品名:クラリチン)、セチリジン(商品名:ジルテック)がある。
 第1世代の抗ヒスタミン剤は、副作用として、眠気が強く現れ易い。しかし、小児のアトピー性皮膚炎など、痒くて眠れない患者には、第1世代の抗ヒスタミン剤の眠気作用が、有効な場合がある。
 非鎮静性で安全なのは、アレグラ、アレジオン、エバステル。 アゼプチン、ニポラジン、ジルテックは、次に(中等度)安全。
 表2 第2世代抗ヒスタミン剤の比較参考文献の幸野氏の表1を改変し引用)
 商品名 アゼプチン アレギサール アレグラ アレジオン アレロック エバステル クラリチン ザジテン ジルテック ゼスラン セルテクト タリオン ダレン
 一般名 アゼラスチン ペミロラスト フェキソフェナジン エピナスチン オロパタジン エバスチン ロラタジン ケトチフェン セチリジン メキタジン オキサトミド ベボタスチン エメダスチン
 1日投与回数   2   2   2   1   2   1   1   2   1ハ)   2   2   2   2
 半減時間ロ)  16.5   4.31   9.6   9.2   8.75  15.1  14.3   6.7   6.7  32.7   5.2   2.4   7.0
 眠気発現(%)   0.1〜5  <5%   2.0   1.2  11.6   1.8   6.4   4.4   6.0   2.2   4.8   5.7   6.3
 小児用製剤  −  ○  −イ)  ○  −  −  −  ○  −(DS有)  ○  ○  −  −
 小児適応    ○(1歳〜)  ○イ)  ○          ○     ○  ○    
 妊婦への
 投与
 添付文書 有益性判断  禁 有益性判断 有益性判断 有益性判断 有益性判断  避ける 有益性判断 有益性判断  (禁)  禁 有益性判断 有益性判断
 FDA基準  C  C  C          C  B         
 非鎮静性      ○         ○    ○        
 自動車の運転従事  禁  記載無   記載無  注意  禁  注意  記載無  禁  禁  禁  禁  注意  禁
 気管支喘息  ○  ○  −  ○(DSは×)  −  −  −  ○  −  ○  −  −  −
 アレルギー性鼻炎  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○
 蕁麻疹  ○  −  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○
 イ):アレグラは、小児にも適応が承認されている。アレグラは、7歳以上12歳未満の小児には、30mg/1回を1日2回(60mg/日)、12歳以上の小児には、60mg/1回を1日2回(120mg/日)、経口投与する。アレグラ(フェキソフェナジン塩酸塩)は、エリスロマイシン、ケトコナゾールなどと併用すると、クリアランスの低下や吸収率の増加が起こり(P糖蛋白の阻害による)、血漿中濃度が約2倍に上昇してしまう(併用したエリスロマイシンなどの血中濃度は上昇しない)。
 ロ):単回投与時のデータ。
 ハ):セチリジン(ジルテック)は、成人では、1日1回、就寝前に内服するが、小児では(ジルテックドライシロップ、ジルテック錠5)、1日2回、朝食後及び就寝前に内服する。
 抗ヒスタミン剤(抗ヒスタミン薬)は、第一世代と第二世代とに分類される。
 第一世代の抗ヒスタミン剤は、中枢神経系の副作用を発現し易い。
 第二世代の抗ヒスタミン剤は、H1受容体に対する選択性が高く、脳内移行性が低いと言われる。第二世代の抗ヒスタミン剤は、ケミカルメディエータ(化学伝達物質)遊離抑制作用も持っている。

 4.その他
 ・NOは、痒みを増強させる。

 ・好酸球から放出されるECP(epsinophil cationic protein)は、C線維を直接刺激し、痒みを誘発する。
 痒みは、皮膚の表皮と、真皮表層で、H1受容体などにより受容され、C線維により伝導され、中枢神経(脳)で、痒みとして認識される。 

 ・オピオイドペプチド(β-エンドルフィンなど)は、脳内で、受容体を刺激して、痒みを認識させる。
 β-エンドルフィンは、μ-レセプターと結合して、痒みを誘発し、ダイノルフィンは、κ-レセプターと結合して、痒みを抑制すると言う。

 ・糖尿病では、外陰部の掻痒症などの皮膚掻痒症が、良く見られる(糖尿病性皮膚掻痒症)。

 ・高齢になると、皮膚は、老化により萎縮し、皮脂の分泌が減少し、乾燥しやすい状態になる(老人性乾皮症)。そして、バリア機能の低下により、外部環境の刺激物質を通過させやすくなるので、痒いと感じやすくなる。
 老人性乾皮症は、角層中のセラミダーゼの活性が、加齢と共に増加し、セラミド含量が低下し、皮膚の保湿機能が低下することが原因で、発症する。

 ・肝臓が悪いと、皮膚の痒み(肝性掻痒)を訴える患者が、多い。痒み(肝性掻痒)は、四肢や、体部に感じることが多く、外陰部に痒みを感じることは、例外的とされ、糖尿病性皮膚掻痒症とは、異なる。
 痒みは、ビリルビンよりも、胆汁酸が、原因と考えられている。
 肝臓が悪い(肝機能障害があると)、胆汁うっ滞(鬱滞)が起こり、血中胆汁酸が、皮膚に蓄積する。
 皮膚に蓄積した胆汁酸は、直接的に、皮膚の知覚神経を脱分極させるか、あるいは、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせると考えられている(注4)。

 ・アトピー性皮膚炎では、痛み、熱、酸刺激も、痒みを惹起する。

 ・痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある(itch scratch cycle)。
 人間は、痒くても、抑制して(我慢して)、掻き壊すことを、止めるが、猫などの動物は、皮膚を掻き壊して、潰瘍を形成したり、化膿させて、死ぬまで、治らないことがある。
 抗ヒスタミン剤を服用したり、皮膚を冷却したりなど、適切な加療をして、痒みを除去することは、痒みの悪循環を断つ為に、必要。

 ・一般的な痒み:肥満細胞は、抗原や化学物質により刺激され、ヒスタミンが放出され、C線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。
 乾燥肌による痒み:乾燥肌では、皮膚の角層のバリア機能が低下し、外部からの刺激により、角層直下に伸びたC線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。
 サブスタンスPを介する痒み:C線維は、外部から刺激されると、サブスタンスP(SP)を放出する。放出されたサブスタンスPにより肥満細胞が刺激され、ヒスタミンが放出され、C線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。

 ・ヒスタミンは、脳内では、神経伝達物質として、覚醒の増加、徐波睡眠の減少、学習と記憶の増加、自発運動量の増加、摂食活動の抑制、痙攣の抑制、ストレスによる興奮の抑制、などの作用を現す。
 抗ヒスタミン薬(H1受容体拮抗剤)は、脳内に移行し、脳内のヒスタミン作用を阻害し、眠気などの副作用を現す。
 脳内H1受容体占有率は、アレグラ(フェキソフェナジン)<アレジオン(エピナスチン)<エバステル(エバスチン)<アゼプチン(アゼラスチン)<ゼスラン(メキタジン)<ジルテック(セチリジン)<ポララミン(クロルフェニラミン)<セルテクト(オキサトミド)<ザジテン(ケトチフェン)の順に高いと言う。 

 注1ケラチノサイト(keratinocyte:角化細胞)は、表皮の基底層にあり、セラミドを生成し、表皮の角化を司っている細胞。ケラチン細胞の内は、ケラチン線維で充満され、ケラチン細胞の外は、セラミドなどの角質細胞間脂質で充満され、皮脂腺から分泌される皮脂膜と共に、水分や物質が、外界へ通過することを、防止したり、外界からの刺激(機械的、化学的、物理的)から、防御する。セラミドなどの細胞間脂質は、角層の水分保持機能として、水分蒸発を抑制し、角層中の水分含有量を維持する。
 ケラチノサイトは、細胞質内にメラニン顆粒を有しているが、メラニン顆粒は、メラノサイトに由来する。

 注2:NK-1Rは、サブスタンスP(SP)の主要受容体であり、C線維上、血管内皮細胞、ケラチノサイト(表皮角化細胞)、肥満細胞(マスト細胞)、ランゲルハンス細胞、線維芽細胞にも、存在する。

 注3:ケミカルメディエーターの遊離の抑制機序は、不明の点が多いが、Ca2+流入抑制、膜安定化、アラキドン酸の細胞内への動員抑制、などによると、考えられている。
 アゼラスチンには、TNF-αなどのサイトカイン産生を抑制する作用がある。
 エメダスチン、セチリジンなどには、サブスタンスP(SP)反応性を減弱させる作用や、好酸球の遊走を抑制する作用があると言う。
 塩酸オロパタジン(アレロック錠)は、主に、選択的に、H1受容体(ヒスタミンH1受容体)に拮抗作用を示すが、ムスカリンM1受容体には、ほとんど作用しない。更に、化学伝達物質(ロイコトリエントロンボキサンPAF等)の産生や、遊離を抑制する。また、神経伝達物質のタキキニン遊離を抑制する作用も有する。このような作用により、塩酸オロパタジン(アレロック錠)は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒(湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑)に、効能が、承認されている。
 注4:従来、皮膚に蓄積した胆汁酸が、直接的に、皮膚の神経終末を刺激し(知覚神経を脱分極させ)、痒み(肝性掻痒)が生じると、推定されていた。しかし、近年の研究には、皮膚表面の胆汁酸と、血中胆汁酸の値とは、相関しないと言う報告があり、胆汁酸が、直接、神経終末を刺激して、痒み(肝性掻痒)が、生じるとする説を、否定する意見も多いと言う。従って、胆汁酸は、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせるのかも知れない。
 胆汁酸は、(大腸癌などの)発癌を促進する作用があると言う。高脂肪食を摂取すると、胆汁酸やステロイド代謝産物が増加し、これらの腸管内への排泄が増加し、発癌を促進させる恐れが考えられる。

 参考文献
 ・かゆみとその対策:日本医師会雑誌 第132巻・第13号(2004年12月).
 ・富田文、野村和博:アトピー治療を見直す、Nikkei Medical、2006年10月号、65-71頁.
 ・高森健二:乾燥とかゆみ、きょうの健康、86-89頁、2005年11月号.
 ・中川秀己、谷内一彦:学童期のアトピー性皮膚炎患者に対する抗ヒスタミン薬の使用、アレルギーの臨床、57-64頁、2006年26巻11月号(通巻352号)、北隆館.
 ・吉田隆実:抗アレルギー薬、小児科、Vol.38 No.1、29-36頁、1997年.

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