痒み
痒み（かゆみ、そう痒）は、肥満細胞（マスト細胞）やケラチノサイト（注１）から放出される、ヒスタミン、トリプテース（プロテアーゼの１種）、ロイコトリエンB4（LTB4）などによって、引き起こされる。
痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある（itch scratch cycle）。
１．ヒスタミン
真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、C線維上のH1受容体（H1レセプター）を介して、中枢神経（脳）に、痒みを伝達する。H1受容体は、C線維のみならず、血管内皮細胞にも、存在する。
肥満細胞から放出されたヒスタミンは、痒みを伝達する以外に、紅斑を形成させたり（血管を拡張させる）、浮腫を生じさせたりする（血管透過性を亢進させる）。
２．サブスタンスP（SP）
痒みにより、皮膚の表皮が掻き壊される（掻破）刺激は、求心性にC線維を上行するが、一部の刺激は、同じC線維を逆行して、表皮のC線維末端（ポリモーダル受容器）から、サブスタンスP（SP：substance P）などの神経ペプチドを、放出させる。
表皮に遊離されたサブスタンスP（SP）は、血管内皮細胞の膜上に存在する、SPの主要受容体のNK-1R（neurokinin-1 receptor：注２）に結合し、血管を拡張させるので、紅斑が、形成される。表皮のサブスタンスP（SP）は、真皮表層の肥満細胞やケラチノサイトに作用して、ヒスタミン、LTB4などのメディエーターを遊離させ、サイトカインを放出させ、NOを産生させ、間接的に痒みを引き起こす。SPは、また、C線維のNK-1R（neurokinin-1 receptor）を介して、直接的にも痒みを引き起こす。
SPや肥満細胞由来因子の刺激により、隣接するC線維も刺激される。また、軸索反射が起こり、刺激が、C線維の別の分枝を逆行して、表皮のC線維末端（ポリモーダル受容器）から、サブスタンスP（SP）などの神経ペプチドが、放出される。
炎症時に産生される発痛物質（PGE2、ヒスタミン、ブラジキニンなど）は、ポリモーダル受容器の興奮性を、著しく高め、痛覚や、痒みに過敏にする。なお、ブラジキニンは、血液凝固に際して、生成されるが、肥満細胞は、B2受容体を持ち、ブラジキニンが結合すると、ヒスタミンやPAFが放出されので、血液凝固は、痒みを惹起する。
３．抗ヒスタミン薬
ヒスタミンに対する受容体（ヒスタミン受容体）は、H1、H2、H3、及び、H4の４種類が存在することが、知られている。
H1受容体は、血管内皮細胞や、知覚神経線維（C線維）に存在する。
ヒスタミンが、血管内皮細胞のH1受容体に結合すると、血管内皮細胞の間隙が広がって、血管透過性を亢進させ、蕁麻疹など膨疹を形成させる。
真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、真皮で、C線維上のH1受容体に結合し、中枢神経（脳）に、痒み感覚を伝達する。
第一世代の抗ヒスタミン薬（古典的抗ヒスタミン薬）は、H1受容体へのヒスタミンの作用に拮抗して、抗ヒスタミン作用を示す。
古典的抗ヒスタミン薬は、眠気、めまい、倦怠感など、中枢神経系抑制作用を示す。また、緑内障、前立腺肥大症の患者には、使用してはならない（使用禁忌）。
H2受容体は、皮膚では、組織肥満細胞、ケラチノサイト、血管内皮細胞に存在する。古典的抗ヒスタミン薬は、肥満細胞に対しては、H2受容体を介して、ヒスタミン遊離を抑制する。
H3受容体は、神経組織に存在する（ヒスタミンの遊離を自己調節する）。
H4受容体は、好酸球などの免疫細胞に、存在する。
第二世代の抗ヒスタミン薬（抗アレルギー薬）は、肥満細胞から、ヒスタミンのみならず、ロイコトリエンC4（LTC4）、血小板活性化因子（PAF）などの、ケミカルメディエーターの遊離を抑制する作用がある（注３）。
表１ 抗アレルギー剤の比較（添付文書を参考に作成）
| 商品名 |
アゼプチン |
アレギサール |
アレジオン |
アレロック |
オノン |
クラリチン |
ザジテン |
ジルテック |
シングレア |
ゼスラン |
セルテクト |
リザベン |
| 一般名 |
塩酸アゼラスチン |
ペミロラストカリウム |
塩酸エピナスチン |
塩酸オロパタジン |
プランルカスト水和物 |
ロラタジン |
フマル酸ケトチフェン |
塩酸セチリジン |
モンテルカスト |
メキタジン |
オキサトミド |
トラニラスト |
| １日投与量 |
２〜４mg |
０．４mg/kg |
１０〜２０mg |
１０mg |
４５０mga）（４cap） |
１０mg |
２mg |
１０mg |
１０mg |
１２mg |
６０mg |
３００mgc） |
| １日投与回数 |
２（朝食後、就寝前） |
２（朝食後、就寝前） |
１ |
２（朝、就寝前） |
２（朝食後、夕食後） |
１（食後） |
２（朝食後、就寝前） |
１（就寝前） |
１（就寝前） |
２ |
２（朝、就寝前） |
３ |
| H1受容体拮抗作用 |
＋ |
|
＋ |
＋ |
− |
＋ |
＋ |
＋ |
− |
＋ |
＋ |
|
| LTC4拮抗作用 |
＋ |
|
＋ |
|
＋ |
|
＋ |
|
±b） |
＋ |
＋ |
− |
| LTB4拮抗作用 |
＋ |
|
|
|
|
|
|
|
± |
|
|
|
| PAF拮抗作用 |
＋ |
|
＋ |
|
|
|
＋ |
|
|
＋ |
＋ |
|
| セロトニン拮抗作用 |
|
|
＋ |
|
− |
|
＋（5-HT2A） |
|
− |
＋ |
＋ |
− |
| ブラジキニン拮抗作用 |
|
|
＋ |
|
|
|
|
|
|
＋ |
＋ |
|
| ヒスタミン遊離抑制作用 |
＋ |
＋ |
＋ |
＋ |
|
|
＋ |
|
|
＋ |
|
＋ |
| SRS‐A遊離抑制作用 |
＋ |
＋ |
＋ |
＋ |
|
＋ |
＋ |
＋ |
|
＋ |
＋ |
＋ |
| LTB4遊離抑制作用 |
|
＋ |
|
＋ |
|
|
＋ |
＋ |
|
|
|
＋ |
| TXB2遊離抑制作用 |
|
＋ |
|
＋ |
|
|
＋ |
|
|
|
|
|
| PAF遊離抑制作用 |
|
＋ |
|
＋ |
|
|
＋ |
|
|
|
|
＋ |
| PGD2遊離抑制作用 |
|
＋ |
|
|
|
|
|
＋ |
|
|
|
PGE2産生抑制 |
| ECP・EPX遊離抑制作用 |
|
＋ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| タキキニン遊離抑制作用 |
|
|
|
＋ |
|
|
＋ |
|
|
|
|
|
| 気管支喘息 |
○ |
○ |
○（DSは×） |
− |
○ |
− |
|
− |
○ |
○ |
− |
○ |
| アレルギー性鼻炎 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
|
○ |
− |
○ |
○ |
○ |
| 蕁麻疹 |
○ |
− |
○ |
○ |
− |
○ |
|
○ |
− |
○ |
○ |
−c） |
a）：オノン（プランルカスト水和物）の１日投与量450mgは、４カプセル（１回２カプセルを朝食後及び夕食後の２回内服する）。
オノンドライシロップ10%は、通常、小児には、ドライシロップとして70mg/kg/日（プランルカスト水和物として7mg/kg/日）を、朝食後及び夕食後の２回に分け、用時懸濁して内服する。オノンドライシロップ10%の１日最高用量は、ドライシロップとして100mg/kg/日（プランルカスト水和物として10mg/kg/日）とし、プランルカスト水和物の成人の通常用量である４５０mg/日（ドライシロップとして４．５g/日）を超えないこと（オノンドライシロップ10%の１日最高用量は、４．５g/日）。
b）：シングレア（モンテルカストナトリウム：併売名キプレス錠剤）は、LTD4拮抗作用は＋（LTD4の受容体結合を強力に阻害する）。シングレアは、システイニルロイコトリエン（CysLT1）受容体へのロイコトリエンD4（LTD4）の結合を抑制し、気管支のLTD4による収縮を競合的に阻害する。LTD4は、ヒスタミンより1,000倍強い気道平滑筋収縮作用があり、収縮が持続する。シングレアは、ヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン、アセチルコリンによって誘発される気管支収縮を阻害（抑制）しない。シングレアは、小児用にシングレアチュアブル錠5が販売されている。６歳以上の小児は、シングレアチュアブル錠5を１日１回就寝前に内服する。シングレアのようなロイコトリエン拮抗剤（LT拮抗薬）を使用時に、Churg-Strauss症候群様の血管炎（末梢血の好酸球増加，好酸球浸潤をともなう壊死性血管炎や肉芽腫）を生じることがあるの、末梢血、好酸球数、しびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤陰影などの血管炎症状が現れていないか注意が必要。
c）：リザベンドライシロップは、通常、小児には、０．１g/kg/日（トラニラストとして５mg/kg/日）を３回に分け、用時懸濁して内服する。リザベン細粒は、通常、小児には、０．０５g/kg/日（トラニラストとして５mg/kg）を３回に分け、経口投与する。
リザベン（トラニラスト製剤）は、アトピー性皮膚炎、ケロイド・肥厚性瘢痕に保険適応が承認されている。
リザベンは、肥満細胞からのk学伝達物質など（ヒスタミン、LTB4、LTC4、LTD4、PAF、PGD2、PGE2、活性酸素）の遊離（放出）を抑制する。リザベンは、繊維芽細胞やマクロファージからのTGF-β1の産生を抑制し、ケロイドや肥厚性瘢痕の進展を抑制する。 抗ヒスタミン剤（抗ヒスタミン薬）は、鎮咳作用がある。
抗ヒスタミン剤は、痒み止め（掻痒）目的で、投与される。
抗ヒスタミン剤の止痒効果は、薬剤によって、異なる。
抗ヒスタミン剤には、副作用として、鎮静作用（眠気だけでなく、認知機能検査に異常を来たす）が現れることがある。
非鎮静性の抗ヒスタミン剤としては、エビデンスが示されているのは、フェキソフェナジン（商品名：アレグラ）、ロタラジン（商品名：クラリチン）、セチリジン（商品名：ジルテック）がある。
第1世代の抗ヒスタミン剤は、副作用として、眠気が強く現れ易い。しかし、小児のアトピー性皮膚炎など、痒くて眠れない患者には、第1世代の抗ヒスタミン剤の眠気作用が、有効な場合がある。
表２ 第2世代抗ヒスタミン剤の比較（参考文献の幸野氏の表1を改変し引用）
| 商品名 |
アゼプチン |
アレギサール |
アレグラ |
アレジオン |
アレロック |
エバステル |
クラリチン |
ザジテン |
ジルテック |
ゼスラン |
セルテクト |
タリオン |
ダレン |
| 一般名 |
アゼラスチン |
ペミロラスト |
フェキソフェナジン |
エピナスチン |
オロパタジン |
エバスチン |
ロラタジン |
ケトチフェン |
セチリジン |
メキタジン |
オキサトミド |
ベボタスチン |
エメダスチン |
| １日投与回数 |
２ |
２ |
２ |
１ |
２ |
１ |
１ |
２ |
１ |
２ |
２ |
２ |
２ |
| 半減時間（単回投与） |
１６．５ |
４．３１ |
９．６ |
９．２ |
８．７５ |
１５．１ |
１４．３ |
６．７ |
６．７ |
３２．７ |
５．２ |
２．４ |
７．０ |
| 眠気発現（％） |
０．１〜５ |
＜５％ |
２．０ |
１．２ |
１１．６ |
１．８ |
６．４ |
４．４ |
６．０ |
２．２ |
４．８ |
５．７ |
６．３ |
| 小児用製剤 |
− |
○ |
−イ） |
○ |
− |
− |
− |
○ |
−（DS有） |
○ |
○ |
− |
− |
| 小児適応 |
|
○（1歳〜） |
○イ） |
○ |
|
|
|
○ |
|
○ |
○ |
|
|
妊婦への
投与 |
添付文書 |
有益性判断 |
禁 |
有益性判断 |
有益性判断 |
有益性判断 |
有益性判断 |
避ける |
有益性判断 |
有益性判断 |
（禁） |
禁 |
有益性判断 |
有益性判断 |
| FDA基準 |
C |
C |
C |
|
|
|
|
C |
B |
|
|
|
|
| 非鎮静性 |
|
|
○ |
|
|
|
○ |
|
○ |
|
|
|
|
| 自動車の運転従事 |
禁 |
記載無 |
記載無 |
注意 |
禁 |
注意 |
記載無 |
禁 |
禁 |
禁 |
禁 |
注意 |
禁 |
| 気管支喘息 |
○ |
○ |
− |
○（DSは×） |
− |
− |
− |
○ |
− |
○ |
− |
− |
− |
| アレルギー性鼻炎 |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
| 蕁麻疹 |
○ |
− |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
○ |
イ）：アレグラは、小児にも適応が承認されている。アレグラは、7歳以上12歳未満の小児には、30mg/1回を１日2回（60mg/日）、12歳以上の小児には、60mg/1回を１日2回（120mg/日）、経口投与する。
抗ヒスタミン剤（抗ヒスタミン薬）は、第一世代と第二世代とに分類される。
第一世代の抗ヒスタミン剤は、中枢神経系の副作用を発現し易い。
第二世代の抗ヒスタミン剤は、H1受容体に対する選択性が高く、脳内移行性が低いと言われる。第二世代の抗ヒスタミン剤は、ケミカルメディエータ（化学伝達物質）遊離抑制作用も持っている。
４．その他
・NOは、痒みを増強させる。
・好酸球から放出されるECP（epsinophil cationic protein）は、C線維を直接刺激し、痒みを誘発する。
痒みは、皮膚の表皮と、真皮表層で、H1受容体などにより受容され、C線維により伝導され、中枢神経（脳）で、痒みとして認識される。
・オピオイドペプチド（β-エンドルフィンなど）は、脳内で、受容体を刺激して、痒みを認識させる。
β-エンドルフィンは、μ-レセプターと結合して、痒みを誘発し、ダイノルフィンは、κ-レセプターと結合して、痒みを抑制すると言う。
・糖尿病では、外陰部の掻痒症などの皮膚掻痒症が、良く見られる（糖尿病性皮膚掻痒症）。
・高齢になると、皮膚は、老化により萎縮し、皮脂の分泌が減少し、乾燥しやすい状態になる（老人性乾皮症）。そして、バリア機能の低下により、外部環境の刺激物質を通過させやすくなるので、痒いと感じやすくなる。
老人性乾皮症は、角層中のセラミダーゼの活性が、加齢と共に増加し、セラミド含量が低下し、皮膚の保湿機能が低下することが原因で、発症する。
・肝臓が悪いと、皮膚の痒み（肝性掻痒）を訴える患者が、多い。痒み（肝性掻痒）は、四肢や、体部に感じることが多く、外陰部に痒みを感じることは、例外的とされ、糖尿病性皮膚掻痒症とは、異なる。
痒みは、ビリルビンよりも、胆汁酸が、原因と考えられている。
肝臓が悪い（肝機能障害があると）、胆汁うっ滞（鬱滞）が起こり、血中胆汁酸が、皮膚に蓄積する。
皮膚に蓄積した胆汁酸は、直接的に、皮膚の知覚神経を脱分極させるか、あるいは、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせると考えられている（注４）。
・アトピー性皮膚炎では、痛み、熱、酸刺激も、痒みを惹起する。
・痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある（itch
scratch cycle）。
人間は、痒くても、抑制して（我慢して）、掻き壊すことを、止めるが、猫などの動物は、皮膚を掻き壊して、潰瘍を形成したり、化膿させて、死ぬまで、治らないことがある。
抗ヒスタミン剤を服用したり、皮膚を冷却したりなど、適切な加療をして、痒みを除去することは、痒みの悪循環を断つ為に、必要。
・一般的な痒み：肥満細胞は、抗原や化学物質により刺激され、ヒスタミンが放出され、C線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。
乾燥肌による痒み：乾燥肌では、皮膚の角層のバリア機能が低下し、外部からの刺激により、角層直下に伸びたC線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。
サブスタンスPを介する痒み：C線維は、外部から刺激されると、サブスタンスP（SP）を放出する。放出されたサブスタンスPにより肥満細胞が刺激され、ヒスタミンが放出され、C線維が刺激され、脳に神経刺激が伝達され、痒みを知覚する。
・ヒスタミンは、脳内では、神経伝達物質として、覚醒の増加、徐波睡眠の減少、学習と記憶の増加、自発運動量の増加、摂食活動の抑制、痙攣の抑制、ストレスによる興奮の抑制、などの作用を現す。
抗ヒスタミン薬（H1受容体拮抗剤）は、脳内に移行し、脳内のヒスタミン作用を阻害し、眠気などの副作用を現す。
脳内H1受容体占有率は、アレグラ（フェキソフェナジン）＜アレジオン（エピナスチン）＜エバステル（エバスチン）＜アゼプチン（アゼラスチン）＜ゼスラン（メキタジン）＜ジルテック（セチリジン）＜ポララミン（クロルフェニラミン）＜セルテクト（オキサトミド）＜ザジテン（ケトチフェン）の順に高いと言う。
注１：ケラチノサイト（keratinocyte：角化細胞）は、表皮の基底層にあり、セラミドを生成し、表皮の角化を司っている細胞。ケラチン細胞の内は、ケラチン線維で充満され、ケラチン細胞の外は、セラミドなどの角質細胞間脂質で充満され、皮脂腺から分泌される皮脂膜と共に、水分や物質が、外界へ通過することを、防止したり、外界からの刺激（機械的、化学的、物理的）から、防御する。セラミドなどの細胞間脂質は、角層の水分保持機能として、水分蒸発を抑制し、角層中の水分含有量を維持する。
ケラチノサイトは、細胞質内にメラニン顆粒を有しているが、メラニン顆粒は、メラノサイトに由来する。
注２：NK-1Rは、サブスタンスP（SP）の主要受容体であり、C線維上、血管内皮細胞、ケラチノサイト（表皮角化細胞）、肥満細胞（マスト細胞）、ランゲルハンス細胞、線維芽細胞にも、存在する。
注３：ケミカルメディエーターの遊離の抑制機序は、不明の点が多いが、Ca2+流入抑制、膜安定化、アラキドン酸の細胞内への動員抑制、などによると、考えられている。
アゼラスチンには、TNF-αなどのサイトカイン産生を抑制する作用がある。
エメダスチン、セチリジンなどには、サブスタンスP（SP）反応性を減弱させる作用や、好酸球の遊走を抑制する作用があると言う。
塩酸オロパタジン（アレロック錠）は、主に、選択的に、H1受容体（ヒスタミンH1受容体）に拮抗作用を示すが、ムスカリンM1受容体には、ほとんど作用しない。更に、化学伝達物質(ロイコトリエン、トロンボキサン、PAF等)の産生や、遊離を抑制する。また、神経伝達物質のタキキニン遊離を抑制する作用も有する。このような作用により、塩酸オロパタジン（アレロック錠）は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）に、効能が、承認されている。
注４：従来、皮膚に蓄積した胆汁酸が、直接的に、皮膚の神経終末を刺激し（知覚神経を脱分極させ）、痒み（肝性掻痒）が生じると、推定されていた。しかし、近年の研究には、皮膚表面の胆汁酸と、血中胆汁酸の値とは、相関しないと言う報告があり、胆汁酸が、直接、神経終末を刺激して、痒み（肝性掻痒）が、生じるとする説を、否定する意見も多いと言う。従って、胆汁酸は、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせるのかも知れない。
胆汁酸は、（大腸癌などの）発癌を促進する作用があると言う。高脂肪食を摂取すると、胆汁酸やステロイド代謝産物が増加し、これらの腸管内への排泄が増加し、発癌を促進させる恐れが考えられる。
参考文献
・かゆみとその対策：日本医師会雑誌 第132巻・第13号（2004年12月）．
・富田文、野村和博：アトピー治療を見直す、Nikkei Medical、2006年10月号、65-71頁．
・高森健二：乾燥とかゆみ、きょうの健康、86-89頁、2005年11月号．
・中川秀己、谷内一彦：学童期のアトピー性皮膚炎患者に対する抗ヒスタミン薬の使用、アレルギーの臨床、57-64頁、2006年26巻11月号（通巻352号）、北隆館．
・吉田隆実：抗アレルギー薬、小児科、Vol.38 No.1、29-36頁、1997年．
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