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 アンモニア

 アンモニアは、神経毒性がある:アンモニアは、神経細胞のエネルギー産生を低下させたり、神経伝達物質を低下させたり、脳浮腫を来たす。
 アンモニアは、正常な状態でも、腸管(gut)や腎臓で、生成され、肝臓(尿素回路グルタミン合成酵素)や骨格筋などで、処理される。
 筋肉は、脳と同様に、平常時には、産生されるアンモニアを、血中に放出しているが、高アンモニア血症時には、グルタミン合成酵素の活性が亢進して、アンモニアを処理する。

 1.アンモニアとアンモニウムイオン
 アンモニアは、フリーの形のNH3(free ammonia)と、イオン化した形のNH4+アンモニウムイオン:ammonium ion)とがある。
 体内では、NH4+(アンモニウムイオン)で存在することが多く、NH4+は、難脂溶性だが、NH3は、脂溶性であり、細胞膜を通過し、細胞内に移行し、細胞障害毒性を発揮する。
 2.アンモニアの神経毒性
 アンモニアには、神経毒性(neurotoxity)がある。
 肝臓疾患などで、尿素回路が障害され、アンモニアを処理出来なくなり、高アンモニア血症に陥ると、アンモニアが、脳血液関門を容易に移行し、脳障害が起こる。脳では、アンモニアを、GDHグルタミン酸脱水素酵素)により、α-ケトグルタル酸と結合させ、グルタミン酸を生成し、アンモニアが処理される。その為、α-ケトグルタル酸が消費されて減少し、オキサロ酢酸も低下(減少)し、TCA回路によるNADH2+生成や、呼吸鎖によるATP生成が、停止する。その結果、修復不可能な脳神経細胞障害が起こり、引き続いて、細胞死が起こる。このように、アンモニアにより、エネルギー産生が、低下する
 GDHにより、グルタミン酸濃度が上昇するが、アンモニアを処理する為に、グルタミン合成酵素により、グルタミンが合成される。そして、神経伝達物質として作用したり、GABA合成の前駆物質であるグルタミン酸が、減少する。このように、アンモニアにより、神経伝達が、低下する
 グルタミン濃度の上昇は、グリア細胞(astrocytes)の、細胞内浸透圧を増加させ、細胞内の水分量を増加させるので、脳浮腫が、生じる。このように、アンモニアは、グルタミン濃度を増加させ、脳浮腫を来たす
 なお、アンモニア濃度は、血液pHにも、影響を与える。
 3.アンモニアの産生
 アンモニアは、主に、腸内や、腎臓で産生され、血液中に放出される。食餌に含まれる蛋白質や、消化管への分泌液に含まれる尿素が、腸内細菌によって分解され、多量のアンモニアが産生される。腎静脈中のアンモニア濃度は、腎動脈中のアンモニア濃度より常に高い。アンモニアは、骨格筋や脳でも産生される。
 アンモニア産生は、筋肉運動や、食事摂取(蛋白摂取)により増加する。

 1).腸管内でのアンモニア産生
 腸管内でも、アンモニアが産生される:腸管内では、食事(食餌、食物)由来のアミノ酸が、粘膜グルタミナーゼやGDH(小腸)、細菌デアミナーゼ(大腸)により、分解され、また、尿素が細菌ウレアーゼ(大腸)により分解され、アンモニアが、産生(生成)される。
 腸管由来のアンモニアが、最も多い:血中アンモニア(NH3+NH4+)の大部分は、腸管(消化管)内で、小腸粘膜や大腸内細菌により、食事蛋白が分解されて産生されたアンモニアとされる。小腸粘膜グルタミナーゼにより生成されるアンモニアは、腸管内で産生されるアンモンニア量の約1/2を占める(注1)。また、大腸で細菌によって分解(hydrolyse)される尿素の量は、1日に生成される尿素の量の25%に及ぶ。腸内細菌叢が変化すると、門脈血中のアンモニア濃度が、変動する(腸内細菌叢に、ビフィズス菌や乳酸菌が多いと、門脈血中のアンモニア濃度は、低下する)。
 腸管内で産生されたアンモニアは、吸収されて、門脈血中を肝臓に輸送され、尿素回路で尿素に変換されたり、グルタミン酸やグルタミンが生成される。全身を流れる血液の中でも、アンモニア濃度は、門脈血中の濃度が、最も高い。正常人では、肝臓のアンモニアを処理する能力(尿素回路など)の予備能が大きいので、通常は、アンモニア産生が増加しても、高アンモニア血症を来たすことは、ほとんどない。
 なお、肝硬変や特発性門脈圧亢進症等により、門脈-体循環短絡路が発達すると、門脈血が、肝臓を経ずに、直接、体循環に入り、高アンモニア血症が生じる。

 2).グルタミナーゼによるアンモニア産生
 脳などで生成され、血中を輸送されたグルタミンは、腎臓、腸管、肝臓などで、グルタミナーゼ(glutaminase)により、分解され、グルタミン酸と、アンモニアとに分解される(注2)。このようにグルタミナーゼにより、アンモニアが、産生される。
 腎臓には、グルタミナーゼが存在し、アンモニアを産生する。腎臓は、同時に、グルタミン合成酵素(glutamine synthetase)を有していて、アンモニアを処理する(グルタミンが合成される)。正常な状態では、腎臓では、産生されるアンモニアの方が、処理されるアンモニアより、多い。腎臓で正味に産生されたアンモニア(net ammonia production)は、70%が、腎静脈から、全身に放出され、残りの30%は、尿中に排泄される。急性や慢性の肝不全があると、腎臓からのアンモニア排泄が増加する:腎臓で産生されたアンモニアは、30%が、腎静脈から、全身に放出され、70%が、尿中に排泄される。


 グルタミン酸は、さらに、GDHにより分解され、α-ケトグルタル酸と、アンモニアが生成される。アンモニアは、尿素回路で処理され、α-ケトグルタル酸は、TCA回路で、利用される。また、グルタミン酸は、m-ASTにより、尿素回路で使用されるアスパラギン酸に変換される。
 なお、肝臓は、グルタミナーゼのみならず、グルタミン合成酵素(glutamine synthetase)も含んでいるが、両者は、別の細胞区画(cellular segments)に存在している。肝臓では、グルタミン合成酵素と、グルタミナーゼの両者は、別の細胞区画(different cellular segments)に含まれている:グルタミン合成酵素は、肝静脈周囲(perivenous)の細胞に存在し、グルタミナーゼは、門脈周囲(periportal)の細胞に存在する。肝臓は、グルタミン合成酵素によりグルタミンを生成(産生)し(肝静脈中に放出し)たり、グルタミナーゼにより、(門脈中の)グルタミンを分解(消費)する。
 門脈周囲の細胞(periportal cells)内で、グルタミンは、グルタミナーゼにより分解され、その結果生成されるアンモニアは、循環血中を肝臓に流れて来たアンモニアと共に、尿素回路で、尿素に変換される。
 循環血中を肝臓に流れて来たアンモニアは、門脈周囲の細胞(periportal cells)内で処理されないと、肝静脈周囲の細胞(perivenous cells)で、グルタミン合成酵素により、グルタミンに変換される。
 門脈周囲の細胞(periportal hepatocytes)では、アンモニアは、尿素回路により処理され、尿素に変換される(尿素が生成される)。他方、肝静脈周囲の細胞(perivenous hepatocytes)では、アンモニアは、グルタミン合成酵素(glutamine synthetase)により処理され、グルタミンに変換される(グルタミンが生成される)。門脈周囲の細胞では、グルタミンは、グルタミナーゼにより分解されグルタミン酸が生成されるが、肝静脈周囲の細胞では、グルタミン合成酵素により、アンモニアとグルタミン酸から、グルタミンが生成される。なお、骨格筋(尿素回路は存在しない)では、アンモニアは、グルタミン合成酵素により処理され、グルタミン酸から、グルタミンが生成される。
 従って、肝臓は、アンモニアを取り込んで、尿素を排泄するが、(門脈血中と肝静脈血中で)グルタミンの濃度は、ほとんど変化しない。
 腎臓にも、グルタミナーゼが存在する。
 肝臓で過剰に生成されたグルタミンは、血中を腎臓に輸送され、腎臓のグルタミナーゼにより、アンモニア(NH3)とグルタミン酸とに、分解される(注3)。アンモニアは、H+を中和して、尿をアルカリ化させ、アンモニウムイオン(NH4+)として、尿から排泄される。グルタミナーゼにより生成されるアンモニアは、酸塩基平衡の維持に役立っている。
 しかし、尿中に排泄される窒素の約80%は、アンモニウムイオン(NH4+)としてではなく、尿素として排泄される。尿素の大部分は、肝臓の尿素回路で生成される。

 3).GDHによるアンモニア産生
 GDHグルタミン酸脱水素酵素)は、アンモニアを処理し、グルタミン酸を生成する:アンモニアは、GDHの平衡をグルタミン酸(Glu)生成の方向にする。その際(アンモニア濃度が高いと)、α-ケトグルタル酸量が減少して、TCA回路によるNADH2+生成や、呼吸鎖によるATP生成が、低下する。このように、GDHは、アンモニアを処理する。


 GDHの平衡定数は、グルタミン酸を生合成する側に偏っている。しかし、GDHは、逆反応の酸化的脱アミノ反応により、グルタミン酸を、アンモニアとα-ケトグルタル酸に分解する異化反応も、行う。従って、GDHは、アンモニアを産生する。
 肝臓で、GDHにより生成されたアンモニア尿素回路で尿素にされ、尿素として、尿から、排泄する。
 GDHにより生成されるα-ケトグルタル酸は、ミトコンドリア内で、TCA回路で利用されたり、ミトコンドリア外に輸送され、s-ASTにより代謝され、グルタミン酸を再生する。
 4).アミノ酸の異化によるアンモニア産生
 体内では、蛋白質代謝の過程で、アミノ酸の異化(脱アミノ反応)に伴なう窒素代謝で、アンモニアが、産生(生成)される(注4)。
 筋肉でのアンモニア産生は、アミノ酸の異化に伴う産生より、アデニンヌクレオチド(ATP、ADP、AMPなど)の異化に伴う産生が、多いと言われる。運動により、筋肉中のアデニンヌクレオチドが減少し、イノシン5-モノリン酸(IMP)が、増加する。

 4.アンモニアの処理(無毒化)
 アンモニアは、肝臓では、尿素回路で尿素に変換されたり、グルタミン合成酵素によりグルタミン酸と結合してグルタミンに変換され、無毒化される。
 アンモニアは、骨格筋や脳や腎臓などでは、グルタミン合成酵素により、グルタミン酸と結合して、グルタミンに変換され、無毒化される。骨格筋は、グルタミン合成酵素の活性は低いが、骨格筋の量が多いので、特に、肝不全の際には、アンモニアを無毒化する臓器として、重要。慢性肝不全では、血中への骨格筋からの血中へのグルタミン放出が、増加する。
 アンモニアは、腎臓(尿細管細胞)、心筋、脳などでは、GDHにより、α-ケトグルタル酸と結合して、グルタミン酸に変換され、無毒化される。
 5.アンモニアの測定
 血中アンモニア値は、検体が溶血していると、高値を示す。採血後に、検体を放置すると、アンモニア値は、上昇する。この原因は、赤血球に、AMP deaminaseが存在し、アンモニア産生を触媒する為と言われる。アンモニア値は、全血を1時間放置すると、4℃では、1.3倍に、37℃では、約2.5倍に上昇する。
 検体を、血漿に分離すると、時間と共に、アンモニアは、上昇しない。
 抗凝固剤として、フッ化ナトリウムや、シュウ酸カルシウムを用いると、アンモニアの上昇が大きい。抗凝固剤として、ヘパリン、EDTA-2Kを用いると、アンモニアは上昇しない。
 従って、正確にアンモニア値を測定する為には、採血後、直ちに、抗凝固剤(ヘパリン、EDTA-2K)が入った専用の容器に、血液を移し、冷却し、検査室で測定するか、血漿分離する。
 アンモニアの測定には、検体を、全血のまま放置すると、赤血球からアンモニアが遊離され、高値を示すことがある。
 アンモニアの測定を、外注検査施設に依頼して行う場合には、除蛋白液(4ml)が入った専用容器に、血液を、正確に1.0ml加え、十分に混和した後、遠心分離し、上清(2.0ml)を凍結保存して、提出する。

 6.ラクツロース
 ラクツロース(ラクチュロース)は分子量が大きいので、内服しても、小腸で、殆ど吸収されず、大腸に達して、腸内細菌(ビフィズス菌、乳酸菌)により分解され、グルコース、乳酸、ピルビン酸、酢酸等に、代謝される。ラクツロースとその代謝産物は、投与後24時間迄に糞便中に24%が排泄され、また、投与後72時間迄に、呼気中に49%、尿中に4%が排泄される。内服したラクツロースの内、腸内細菌で代謝されなかった未変化体のまま、消化管吸収で吸収されるのは、0.6%に過ぎない。また、吸収された未変化体のラクツロースは、体内(肝臓)では、代謝されず、尿中に排泄される(ラクツロースが、腸内細菌により代謝され生成されるグルコース等は、体内で更に代謝され、主に、呼気中から排泄される)。
た。
 内服したラクツロースが、下部消化管(大腸)で、腸内細菌(ビフィズス菌、乳酸菌)によって、分解され、有機酸(乳酸・酢酸)が、産生される。この有機酸は、腸管内pHを酸性化させ、アンモニア産生菌の発育を抑制し、腸管内アンモニアの吸収を抑制する(下痢も起こる)。
 従って、ラクツロースの内服は、高アンモニア血症を、改善する。

 ラクツロースは、ヒト消化管粘膜では、単糖類に分解する酵素が存在しない。
 内服した(経口投与された)ラクツロースの大部分は、消化吸収されないまま下部消化管に達する。
 ラクツロースは、下部消化管内で、細菌により分解され、有機酸(乳酸、酢酸等)を生成し、消化管内pHを低下させる。その結果、Lactobacillusなど、pH値が酸性側で生育する菌は増殖し、増加するが、E. coli8大腸菌)、Bacteroides等は、減少する。
 ラクツロースは、下部消化管内で、ラクツロース自身が、浸透圧作用により緩下作用を示し、加えて、ラクツロースの分解により生成される有機酸が、腸管運動を亢進させる(便秘が改善する)。
 腸管内pHが高いほど(アルカリ側だと)、腸管内アンモニアは、多く吸収される(アンモニアの腸管吸収率が、高い)。ラクツロースの分解にり生成される有機酸は、腸管内pHを低下させる(酸性側に傾ける)為、アンモニアの腸管内での産生と、アンモニアの腸管からの吸収が、抑制され、血中のアンモニア濃度が、低下する。
 なお、ラクツロースは、1g当たり、約2kcalのエネルギーを有している(ラクツロースを、19.5〜39.0g/日、内服すると、39〜78kcalのエネルギー量に相当する)。

 モニラック原末は、1g中に、結晶性ラクツロースを、1000mg含有している。モニラック原末は、成人は、高アンモニア血症治療を目的とする場合には、通常、1日19.5〜39.0gを3回に分けて内服する。また、産婦人科術後の排ガス・排便を目的する場合には、1日19.5〜39.0gを朝夕2回に分けて内服する。また、小児便秘症改善を目的とする場合には、通常、0.33〜1.30g/kg/日を、3回に分けて内服する。

 ラクツロース・シラップ「日研」は、1ml中に、ラクツロースを600mgを含有している。
 ラクツロース・シラップ「日研」は、高アンモニア血症に伴う症候(精神神経障害、脳波異常、手指振戦)の改善を目的として、使用される。ラクツロース・シラップ「日研」の投与量は、通常、成人は、1日30〜60mlを、2〜3回に分けて、内服する。
 内服したラクツロースは、分解(消化)や吸収されないで、下部消化管に到達し、ビフィズス菌、乳酸菌によって分解・利用され、有機酸(乳酸・酢酸)が、産生される。有機酸によって、腸管内pHが酸性化し、アンモニア産生菌の発育が抑制され、腸管内アンモニアの吸収が抑制され、血中のアンモニア濃度が低下する。

 ラクツロース(ラクチュロース)を、アトピー性皮膚炎の患児に内服させると、健康児よりも多く、尿から排泄される(腸から吸収される)。
 アトピー性皮膚炎では、腸の粘膜から、非特異的に、抗原(アレルゲン)などが、吸収され易くなっていると考えられている。

 おまけ
 アンモニア(NH3)は、水に溶け易い:20℃の水1mlに、アンモニア442mlが溶ける。水溶液は、弱い塩基性を示す。
 NH3+H2O ⇔ NH4++OH-
 アンモニウムイオン(NH4+)の四つのN-H結合の内、H+が結合したN-H結合では、二つの電子(共有電子対の電子)は、窒素原子から提供され、共有結合をしている(配位結合をしている)。
 アンモニア(NH3)は、共有電子対の電子を使って、Cu2+と、配位結合をし、錯イオンをつくる:[Cu(NH3)4}2+。Zn2+やAl3+も、錯イオンをつくる:[Zn(NH3)4}2+

 ヨーグルト260g/日を、65歳以上の男女に、2週間、摂取させると、便中のアンモニアは、摂取前378mg/dlだったのが、摂取後171mg/dlに減少し、また、便中のスカトールは、摂取前54.2mg/dlだったのが、摂取後20.9mg/dlに減少した。
 ヨーグルトを摂取すると、便のにおいの原因物質(アンモニア、スカトールなど)が減少する。
 
 注1:グルタミンは、グルタミナーゼにより分解され、グルタミン酸と、アンモニアが、生成される。生成されたグルタミン酸は、GDHにより分解され、さらに、アンモニアが生成(産生)される。
 食事(食餌)後に、食物の窒素は、腸(gut)から、アンモニアとして、血中に放出(吸収)される。そのアンモニアの内、かなりの量は、GDHにより、グルタミン酸が脱アミノ化され、生成されるアンモニアと言われる。

 注2: 小腸では、グルタミンが、グルタミナーゼにより分解され、グルタミン酸と、アンモニアが産生(生成)される。グルタミンを経口投与した場合、小腸粘膜グルタミナーゼで分解された後、グルタミン酸は、アラニンに変換されるという。
 グルタミン酸や、グルタミン酸を生成するグルタミンは、代謝燃料(metabolic fuels)となる。
 グルタミナーゼとグルタミン合成酵素により、グルタミンとグルタミン酸は、相互に変換され得る。


 注3:腎臓で生成されるアンモニア(NH3)は、アミノ酸の脱アミノ反応により生成されるが、約50%は、グルタミンに由来する。その他、グリシン、アラニン、セリンなどからも、アンモニアが生成される。

 注4:脳や骨格筋では、グルタミン合成酵素などにより、アンモニアは処理され、グルタミンやアラニンとして、血中に放出され、腎臓、小腸、肝臓で代謝される。
 脳や骨格筋では、BCAA(バリン、ロイシン、イソロイシン)から、グルタミン酸が生成され、アンモニアを処理し、グルタミンやアラニンが、生成される。
 参考文献
 ・ハーパー・生化学(原著14版、三浦義彰監訳、丸善株式会社、 1975年).
 ・ヴォート生化学(東京化学同人、2003年、第4刷).
 ・鈴木紘一、他:ホートン生化学 第3版(東京化学同人、2005年、第3刷).

 ・河合忠、橋本信也、他:臨床検査のABC 日本医師会雑誌 臨時増刊 第112巻 第6号、平成6年(1994年).
 ・手代木正、他:3.高アンモニア血症 新小児医学大系 第17巻B 小児代謝病学II、288-303、1984(中山書店).
 ・Nicolas Chatauret, et al: Effects of liver failure on inter-organ trafficking of ammonia: implications for the treatment of hepatic encephalopathy. Journal of Gastroenterology & Hepatology (2004) 19, S219-S223.

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