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 尿素回路

 腸管内などで産生されたアンモニアは、血液中を肝臓に輸送され、尿素、グルタミン酸グルタミンに変換される。
 尿素回路は、肝臓の肝細胞に存在し、体内で生成された有毒なアンモニアを、無毒な尿素に変換する。

 生体は、神経毒性があり有毒なアンモニアを、毒性のないグルタミンとして、血中を輸送する。

 1.尿素回路
 尿素回路は、オルニチン回路、尿素サイクル、オルニチンサイクル、Krebs-Henseleit cycle、とも呼ばれる。

 尿素の合成は、肝臓(門脈周囲の肝細胞)の尿素回路で、行われる。
 アンモニアと重炭酸イオンから、カルバミルリン酸合成酵素(CPS-I注1)により、カルバミルリン酸(カルバモイルリン酸)が、合成される。
 カルバミルリン酸が、オルニチン(Ornithine)と、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC注2)により、結合し、シトルリン(Citrulline)が作られる過程は、ミトコンドリア内で行われる。それ以外の反応は、ミトコンドリア外の細胞質ゾルで行われる。


 尿素NH2CONH2は、2ケの窒素を含むが、ひとつの窒素はアンモニア(NH3)に由来し、もうひとつの窒素はアスパラギン酸HOOCCH2CH(NH2)COOHに由来する。なお、炭素は、重炭酸イオン(HCO3-に由来する。
 尿素回路に必要なアスパラギン酸は、アラニンが、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)で、ALTにより、α-ケトグルタル酸にアミノ基転移し、生成されたグルタミン酸が、ミトコンドリア内で、m-AST(m-GOT)により、オキサロ酢酸にアミノ基転移し、生成される(注3)。
 アルギニンが生成される際に、アルギニノコハク酸から遊離するフマル酸は、細胞質ゾル(cytosol)で、フマラーゼによりリンゴ酸に変換され、さらに、オキサロ酢酸に変換され、糖新生に利用される(フマル酸が、ミトコンドリア内に輸送されて、アスパラギン酸が再生されるのではない)。
 アルギニンからは、NOS(NO synthase:一酸化窒素合成酵素)により、活性酸素(フリーラジカル)の一種である、NO(一酸化窒素)が産生される。

 尿素回路では、オルニチンが1回転して、1分子の尿素が生成されるには、3ATPが消費される:アンモニアがカルバミルリン酸になる経路で2ATPが2ADPに消費され、シトルリンがアルギニノコハク酸になる経路で1ATPが1ADPに消費される:計4つの高エネルギーリン酸結合が消費される(注4)。
 成人では、1日30gの尿素が、排泄される(120gの蛋白質が異化される)。この尿素を生成する為に、肝臓では、2molのATP(肝臓の1日のエネルギー代謝の約15%に相当する)が消費される。基礎代謝量(85molのATP)の約2%が、尿素回路で消費される。
 コリ回路(Cori cycle)で、乳酸2分子から、グルコース1分子を生成するには、ピルビン酸からの糖新生の為に、ATP6分子が必要:グルコースが乳酸にまで分解される際には、ATP2分子しか生成されないので、必要なATPは、ミトコンドリアの呼吸鎖で生成される。
 グルコース-アラニン回路で、アラニン1分子からから、グルコース1分子を生成するには、ピルビン酸からの糖新生の為にATP6分子が必要で、かつ、アラニンから放出されるアミノ窒素を尿素回路で尿素として処理する為に、ATP2分子が必要で、合計、ATP8分子が消費される。

 なお、腎臓は、シトルリン以降の尿素回路の経路を持つので、腎臓でも、血中のシトルリンから、尿素が合成される:腎臓は、ミトコンドリア外(細胞質)の尿素回路で働く、3つの酵素(上図の3、4、5の酵素)を有しているので、血中のシトルリンを、尿素に変換出来る。小腸上皮でも、シトルリンが、グルタミン酸とアンモニアと重炭酸イオンから生成され、循環血液中に放出され、腎臓で、アルギニンが生成される(注5)。
 2.肝臓で処理されるアンモニア
 肝臓は、循環血中(門脈血中)より、アンモニアとグルタミンを、取り込む。
 門脈周囲の細胞(periportal cells)内で、グルタミンは、グルタミナーゼにより分解され、その結果生成されるアンモニアは、循環血中を肝臓に流れて来たアンモニアと共に、尿素回路で、尿素に変換される。
 循環血中を肝臓に流れて来たアンモニアは、門脈周囲の細胞(periportal cells)内で処理されないと、肝静脈周囲の細胞(perivenous cells)で、グルタミン合成酵素により、グルタミンに変換される。
 従って、肝臓は、アンモニアを取り込んで、尿素を排泄するが、(門脈血中と肝静脈血中とで)グルタミンの濃度は、ほとんど変化しない。

 1).腸管内でのアンモニア産生
 腸管内でも、アンモニアが産生される:腸管内では、食事(食餌、食物)由来のアミノ酸が、粘膜グルタミナーゼやGDH(小腸)、細菌デアミナーゼ(大腸)により、分解され、また、尿素が細菌ウレアーゼ(大腸)により分解され、アンモニアが、生成される。
 血中アンモニアの大部分は、腸管(消化管)内で、小腸粘膜や大腸内細菌により産生されたアンモニアと言われる。小腸粘膜グルタミナーゼにより生成されるアンモニアは、腸管内で産生されるアンモンニア量の約1/2を占める。
 腸管内で産生されたアンモニアは、吸収されて(注6)、門脈血中を肝臓に輸送され、尿素回路で尿素に変換されたり、グルタミン酸やグルタミンが生成される。
 なお、門脈-体循環短絡路があり、肝硬変では、この経路が発達して、門脈血が、体循環に入り、高アンモニア血症が生じる。

 2).アミノ酸の異化によるアンモニア産生
 体内では、蛋白質代謝の過程で、アミノ酸の異化(脱アミノ反応)に伴なう窒素代謝で、アンモニアが生成される。
 なお、脳や骨格筋では、グルタミン合成酵素などにより、アンモニアは処理され、グルタミンやアラニン(注7)として、血中に放出され、腎臓、小腸、肝臓で代謝される。

 3).GDHによるアンモニア産生
 肝臓のミトコンドリア内で、GDHグルタミン酸脱水素酵素)は、アンモニアを処理し、グルタミン酸を生成する:アンモニアは、GDHの平衡をグルタミン酸(Glu)生成の方向にする。アンモニアは、GDHによるグルタミン酸生成(アミノ酸同化生成)に必要なので、(肝臓内の)アンモニア濃度が、極端に低下することは、体内で合成される非必須アミノ酸の濃度を、低下させてしまうおそれがある。このようにして、GDHは、アンモニアを処理する。なお、GDHは、腎臓(尿細管細胞)、脳、腸にも存在している。
 GDHの反応は可逆的で、アンモニアとα-ケトグルタル酸から、グルタミン酸を生成するのとは逆に、グルタミン酸を異化(nitrogen liberation)して、アンモニアとα-ケトグルタル酸とに分解する異化反応も、GDHにより起こなわれる(運動時など)。このようにして、GDHは、アンモニアを産生(生成)する.。しかし、GDHの平衡定数は、グルタミン酸を生合成する側に偏っている。
 4).グルタミナーゼによるアンモニア産生
 脳などで生成されたグルタミンは、肝臓で、グルタミナーゼにより、アンモニアとグルタミン酸とに、分解され、アンモニアが産生(生成)される(注8)。グルタミン酸は、さらに、GDHにより分解され、アンモニアが産生されたり、m-ASTにより、尿素回路で使用されるアスパラギン酸に変換される。


 3.尿素回路以外のアンモニア処理
 血液中のアンモニアは、肝臓で、主に、尿素回路で尿素を生成し、処理される(アンモニアの処理能力は、尿素回路が、最も高い)。
 アンモニアは、尿素回路で処理される以外に、肝臓で、GDHによりグルタミン酸を生成したり、グルタミン酸合成酵素(glutamine synthetase)によりグルタミンを生成し、処理される。
 4.OTC欠損症
 先天的にOTC(オルニチントランスカルバミラーゼ)が欠損する、OTC欠損症では、尿素合成が進まない為、血中アンモニア値が上昇する(2,000μmol/L以上)。
 OTC欠損症の遺伝形式は、X連鎖(伴性遺伝)だが、女性(ヘテロ接合体)も発症するので、男女比は、1:1ないし、1:2とされる(X-linked semidominant)。
 OTC欠損症の発症率は、米国で1:50,000、日本では1:80,000とされる。
 OTC欠損症は、新生児時期に発症して、生後1週間以内に死亡することもある。
 OTC欠損症は、発熱、飢餓、疲労などの要因で、発作(高アンモニア血症)を引き起こし、ライ様症候群の症状を呈して死亡することがある。
 男性患者の母親は、保因者のことが多く、女性患者の母親は、ほとんど保因者でない。
 患者の半分は親(ほとんどが母親)からの遺伝、残りの半分は新生児突然変異が原因と言われる。
 OTC遺伝子の突然変異は、母親よりも、父親の生殖細胞で起こりやすい。
 OTC欠損症の患者は、高アンモニア血症のため、倦怠感、嘔吐などの症状で発病し、次第に、言動異常、興奮、視力障害、意識障害を呈する。黄疸、凝固異常など、肝細胞の実質障害の所見は、著明でない。


 先天性尿素回路異常症(先天性尿素サイクル異常症)の内、OTC欠損症(オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症)と、CPS欠損症(カルバミルリン酸合成酵素欠損症)では、高アンモニア血症が見られる際に、血中のカルニチンが低下し、アシルカルニチン/総カルニチン比が上昇する(カルニチン欠乏は、高アンモニア血症を増悪させる)。
 5.グルタミン酸は、窒素の異化にも、同化にも重要な中間体
 グルタミン酸は、グルタミンを合成してアンモニアを処理する際(アミノ酸同化)にも、アンモニアを尿素回路へ供給する際(アミノ酸異化)にも、中間体として、関与する。
 グルタミン酸は、窒素を異化する窒素排泄(nitrogen elimination)の経路と、窒素同化の経路(anabolic pathways)とで、主要な中間体(prominent intermediate)となる。
 グルタミン酸は、窒素排泄の経路では、窒素を供給し(nitrogen donor)、肝臓のGDHで酸化的脱アミノ化され、アンモニアを生成する。逆に、グルタミン酸は、窒素同化の経路では、窒素を供給され(nitrogen acceptor)、グルタミン合成酵素(glutamine synthase)により、グルタミンに変換(convert)される。グルタミンは、腎臓の尿細管細胞に輸送され、グルタミナーゼやGDH(glutamate dehydrogenase)により脱アミノ化される。この、腎臓で、グルタミンが、グルタミナーゼやGDHによる脱アミノ化される際に、アンモニアが生成(産生)され、アンモニウムイオン(NH4+)として尿中に排泄される。このアンモニウムイオンの排泄は、尿をアルカリ化し、尿のpHを正常(pH4〜pH8)に維持する。
 末梢組織や、肝臓のGDHにより、アンモニアが多量に産生されると、神経毒性や、アルカローシスが、現れる。
 GDHとグルタミン合成酵素(glutamine synthatase)は、総ての微生物(organisms)に存在し、アンモニアをグルタミン酸やグルタミンに変換するのに有用。
 なお、グルタミン酸とグルタミンは、グルタミン合成酵素と、グルタミナーゼにより、相互に変換される。


 6.BUN(尿素窒素)
 肝臓の尿素回路で生成された尿素は、血液中を輸送され、腎臓の糸球体で濾過され、尿中へ排泄される。
 尿素は、体外に排泄される窒素量の80〜90%を占める。

 血液(血清)中の尿素の窒素量は、尿素窒素(BUN:Blood Ures Nitrogen)として、検査される。
 BUNは、腎機能障害(腎不全)があると上昇する(腎臓からの排泄の障害)。BUNは、また、絶食(組織蛋白の異化の亢進)、高熱、脱水(激しい運動、発、嘔吐など)、高蛋白食でも、上昇する。
 BUNは、肝不全、妊娠、低蛋白食では、低下する。
 BUNは、血清中の濃度より、全血中の濃度の方が、やや低い。
 BUNは、窒素量として測定した値に、2.14(=60/28)を乗じた値が、尿素窒素(BUN)の測定値として、示される。 

 NPN(Non-Protein Nitrogen)とは、非蛋白製窒素化合物の総窒素量のこと。
 NPNは、血清中の尿素(18〜42mg/dl)、尿酸(2〜7mg/dl)、クレアチン、クレアチニン、遊離アミノ酸、アンモニアに含まれる窒素の合計(総量)。NPNの約半分が、BUN(尿素窒素)の窒素。クレアチンは、アミノ酸化合物で、肝臓や腎臓で最終的に生成され、筋肉に取り込まれる。筋肉のクレアチンの約2%程度は、水分子が取れて、不可逆的にクレアチニン(Cre)に変化する。筋肉から放出されたクレアチニンは、腎臓から、尿中に排泄される。クレアチニンは、クレアチンと異なり、腎臓の尿細管から、再吸収されない。このようなクレアチニンの性質を利用し、血清クレアチニン値(Cre)は、腎機能障害の指標として、用いられる。蛋白代謝で生成される尿素窒素値(BUN値)も、腎機能の指標になるが、クレアチニン値は、食事による蛋白摂取など外的因子の影響をあまり受けないと言われている。

 7.その他
 ・哺乳類では、神経毒性があるアンモニア(アルカリ性)を、無害な尿素(中性)に変えて、尿中に、排泄する。
 窒素代謝産物は、前索動物ではアンモニアとして、海水棲魚類や淡水棲魚類や両生類では尿素として、爬虫類や鳥類では尿酸として、排泄される。
 窒素代謝産物は、哺乳類では、尿酸としてより、再び、尿素として、排泄される。これは、哺乳類が、尿濃縮機構として、尿素を利用し尿を濃縮する機構を構築していることと、関連がある。

 ・尿素は、分子量が60と小さく、細胞内外を自由に拡散する。
 尿素が、病気で、体内に蓄積すると、体内の浸透圧が、影響を受ける。
 血清浸透圧は、血清中のNa濃度、血糖値、BUN値から、下記の血清浸透圧の概算式を用いて、概算出来る。 
 血清浸透圧(Osm/L)≒血清Na(mEq/L)×1.86+血糖値(mg/dL)÷18+BUN(mg/dL)÷2.8
 血液中の尿素窒素(BUN)が2.5mg/dL増加すると、浸透圧は1mOsm/L増加する。

 ・尿素は、中性なので、酸塩基平衡には、ほとんど関与しない。
  
 ・尿素が血液中に増加すると、血小板の機能が抑制され、血液は、凝固し難くなる。

 ・尿素は、脂溶性でない為、細胞膜(脂質二重層)を通過しにくいので、尿素輸送体により、細胞膜を通過する。
 哺乳類では、尿素輸送体が、尿濃縮機構で、重要な働きを果たしている。
 尿素輸送体には、UT-Aと、UT-Bとが、存在する。UT-Bは、Kidd式血液型抗原物質。

 ・体内で、蛋白質合成を行う為には、膨大な量のATP(エネルギー)を消費する。
 ヒトの体では、毎日、総蛋白質の約2%が分解され(体重65kgの人の場合、約200gの蛋白質が分解される) 、分解で生じるアミノ酸の約2/3は蛋白質合成に再利用され、残り1/3は、糖新生や脂肪酸合成に利用されたり、エネルギー源となる(燃焼される)。
 200gの蛋白質を合成する為には、17molのATPが消費される。1日の総基礎代謝量は、ATPにエネルギー変換すると、85molになる。従って、200gの蛋白質を合成する為に消費される17molのATPは、基礎代謝量の20%に相当する。

 ・生体内の余剰な窒素は、ヒトでは、尿中から尿素として排泄される。
 窒素成分は、糞便中や汗中にも排泄されるが、特殊な場合を除き、排泄量は1g/日程度と少ない。
 従って、尿中総窒素排泄量は、生体の総窒素排泄量と看做される。
 または、窒素排泄量(g/日)=尿中尿素窒素排泄量(g/日)×1.25

 ・地中には、分子状窒素(N2)を同化(固定)する能力を有する細菌(窒素固定細菌)が、生育している。
 
 窒素固定細菌(Clostridium pasteurianum)は、窒素と水素からアンモニア(NH3)を合成する酵素ニトロゲナーゼを有している。
 N2+3H2→2NH3   H=−21.8kcal(−91.2kJ)

 ニトロゲナーゼは、アゾフェレドキシンとモリブドフェレドキシンの2種類の蛋白から構成されていて、エネルギー源としてATP、水素源として還元型フェレドキシンを必要とする。
 ニトロゲナーゼは、酸素感受性が高く、酸素により活性が不可逆的に阻害されるので、窒素固定細菌は、呼吸系や形態を変化させ、酸素によりニトロゲナーゼの活性の失活を防いでいる。
 ニトロゲナーゼは、ADPによっても失活する(不活化される)。

 窒素分子(N2)は、三重結合を有していて、化学的に安定な分子なので、活性化には高エネルギーを要する。
 窒素固定は、原核生物(偏性嫌気性菌、好気性菌、光合成菌)だけで行われる。

 ニトロゲナーゼの酵素活性は、酸素により不可逆的に不活性化される(酸素に対する感受性が高い)。従って、窒素固定は、偏性嫌気性反応である。
 嫌気性菌や光合成菌はニトロゲナーゼ系を酸素に触れないように保持出来るが、好気性菌や青緑色菌は保持に問題が生じる。
 好気性菌(Azotobacter vinelandiiMycobacterium flavum)は、酸素分圧を大気圧より低くすると、窒素固定能が上昇する。Azotobacter 属では、呼吸調節(呼吸系変化)や分子構造変化(形態変化)により、ニトロゲナーゼを酸素による不活化から保護している。

 根粒菌(根瘤バクテリアRhizobium)が、豆科植物の根毛に感染すると、根の4倍体細胞が分裂し、根粒(根瘤)が形成される。
 根粒菌は、根粒の中で増殖・膨張し、不規則な形状のバクテロイド(bacteroid)に変形する。
 バクテロイドは、土壌中の窒素をアンモニアに還元し、アンモニアは植物細胞質中のグルタミン合成酵素によりグルタミン酸と反応しグルタミンが生成され、グルタミンのアミド基がアスパラギン酸に転移されてアスパラギンが生成され、アスパラギンは根の輸送系により根粒内から植物内に輸送される。

 おまけ:アミノ酸の窒素異化(窒素代謝)
 アミノ酸の窒素は、ASTなどによるアミノ基転移反応(tarnsamination)、GDHなどによる酸化的脱アミノ反応(transamidation)を経て、アンモニアとなり、尿素回路で、尿素に変換し、排泄される。アミノ基転移反応では、アミノ酸のアミノ基(NH2)が、ケト酸(ピルビン酸、オキザロ酢酸、α-ケトグルタル酸)に転移される。
 アミノ基転移反応は、AST(GOT)や、ALT(GPT)により行われる。ALT(GPT)は、骨格筋で、アラニンを生成し、肝臓に、ピルビン酸とアンモニアを供給するのに、重要な役割をしている。肝臓では、ALT(GPT)は、アラニンのアンモニアをα-ケトグルタル酸に転移し、ピルビン酸を再生(regenerates)し、グルタミン酸を、生成する。ピルビン酸は、糖新生に使用される(glucose-alanine cycle)。


 おまけ2:肝細胞内の酵素の違い
 肝臓に入る血液は、門脈から80%が、肝動脈から20%が、供給される。この門脈と肝動脈の血液は、類洞(sinusoid)を通過中に、急速に混じり、中心静脈を経て、肝静脈に流出する。門脈周囲の肝細胞(門脈に近く存在する細胞:periportal cells)は、糖新生や尿素回路の酵素活性が高い。他方、類洞の肝静脈周囲の肝細胞(perivenous cells)は、解糖の酵素活性が高い。尿素回路にアンモニアを供給したり、糖新生を促進させるグルタミナーゼは、もっぱら、門脈周囲の肝細胞に存在する。グルタミン合成酵素は、肝静脈周囲の肝細胞にのみ存在する。グルタミナーゼの存在する領域は、グルタミン合成酵素の存在する領域より、広い。

 おまけ3:アスパラギン酸とアスパラギン
 アスパラギンは、アスパラギン合成酵素(asparagine synthase)により、アスパラギン酸とグルタミンの反応で、アミノ基転移される。
 アスパラギン酸+グルタミン+ATP→グルタミン酸+アスパラギン+AMP+リン酸(PPi
 アスパラギンは、アスパラギナーゼにより、アスパラギン酸とアンモニアとに、分解される。
 アスパラギン+水(H2O)⇔アスパラギン酸+アンモニア(NH4+
 正常な細胞は、アスパラギンを合成出来るが、急性リンパ性白血病細胞は、アスパラギンを合成出来ないので、増殖に、アスパラギンを必要とする。L-アスパラギナーゼ(医薬品名:ロイナーゼ)は、アスパラギンを分解して、白血病細胞の増殖を、抑制する。

 おまけ4:尿素の再利用
 肝臓で生成された尿素のほとんど全ては、血液を腎臓に輸送され、腎糸球体で濾過され、尿中に排泄される。
 尿素は、体内で、再び、代謝に再利用されることはないと考えられていたが、極微量の尿素は、再利用されると言う。
 尿素を経口摂取させると、小腸で吸収され、再び小腸に分泌されるか、あるいは、小腸で吸収されずに大腸に送られ、大腸で腸内細菌のウレアーゼにより分解され、アンモニアが生成される。このアンモニアは、大腸で吸収され、肝臓で、アミノ酸(グルタミン酸など)が生成されると言う。
 このような尿素の再利用は、生菜食や、小食をしている人で見られたが、腹一杯食事をしている人では見られなかったと言う。

 おまけ5:魚と浸透圧
 サメ(鮫)やエイは、高浸透圧の海水中で脱水されないように、血液中に尿素を蓄積し、血漿(体液)の浸透圧を海水並みに高めている。サメの血漿尿素濃度は、350mmol/L(約2g/dL)以上あると言われる(ヒトの血漿尿素濃度の100倍)。
 サメは、複雑な構造をした腎臓で、ほぼ全ての尿素を回収(再吸収)し、血漿尿素濃度を高める。
 尿素は、カオトロピックイオンとして働き、細胞質の多くの酵素活性を阻害すると言われる。ヒトでは、血漿尿素濃度が上昇すると、神経細胞などの細胞の機能が障害される(尿毒症)。しかし、サメは、血漿尿素濃度が上昇しても、細胞の機能が障害されない。
 サメ肉には、尿素やTMAOが含まれていて、加熱するとアンモニア臭がする。また、サメ肉は、古くなりと、細菌により尿素がアンモニアに分解される。
 硬骨魚類は、ヒトと同様の血漿浸透圧な為、海水中では鰓(エラ)から脱水される為、盛んに海水を飲んでいるが、海水と共に吸収された塩分は、鰓に存在する塩類細胞から、海水以上に濃縮されて、排泄される。

 注1カルバミルリン酸合成酵素I(カルバモイルリン酸シンターゼI:carbamoyl-phosphate synthetase I:CPS-Iは、アンモニア、重炭酸イオン、ATPを縮合させ、カルバミルリン酸(carbamyl phosphate:カルバモイルリン酸)を合成する反応を、触媒する酵素。
 カルバミルリン酸合成酵素I(CPS-I)は、N-アセチルグルタミン酸(N-acetyl-glutamate)により、アロステリックに、酵素活性が、促進される(カルバミルリン酸の合成が促進される)。

 注2オルニチントランスカルバミラーゼ(0rnithine transcarbamylase)は、オルニチントランスカルバモイラーゼ(ornithine transcarbamoylase)とも呼ばれ、OTCと略される。
 オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)は、オルニチンカルバミル転移酵素(オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ:ornithine carbamoyltransferase)とも、呼ばれ、OCTと略されることもある。

 尿素回路やOTCは、門脈周囲(periportal cells)の肝細胞に存在する。

 注3:肝臓型グルタミナーゼにより、グルタミンから生成されるグルタミン酸が、m-ASTによりアミノ基転移して、アスパラギン酸が生成され、尿素回路で利用されるとする説もある。
 肝臓では、アラニンやグルタミンなどの窒素を、尿素回路で、排泄する。先天的に尿素回路に異常があると、血漿中のアラニンやグルタミンなど、非必須アミノ酸濃度が、上昇する。
 なお、正常成人では、血漿中のアラニン濃度(66mM/dL)は、グルタミン酸とグルタミン濃度(19mM/dL)より、多い。
 注4:他方(運動時など)、ミトコンドリア内で、GDH(グルタミン酸脱水素酵素)により、グルタミン酸が、アンモニアとα-ケトグルタル酸とに分解されると、1NADH2+が生成される。また、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)で、フマル酸が、リンゴ酸を変換された後、MDH(リンゴ酸脱水素酵素)により、リンゴ酸がオキサロ酢酸に変換されると、1NADH2+が生成される。この計2NADH2+は、ミトコンドリアの呼吸鎖で酸化されると、6ATPが生成されると言う。

 注5:小腸の上皮細胞(absorptive epithelial cells of the small intestine)のミトコンドリア内には、尿素生成に必要な、PDG(phophate-dependent glutaminase)、P5CS(pyrroline-5-carboxylate synthase:glutamate gamma-semialdehyde synthetase)、OAT(ornithine aminotransferase)、CPS-I(carbamoyl-phosphate synthetase I)、OTC(ornithine transcarbamoylase)が存在する。
 小腸粘膜には、食餌由来のグルタミン酸や、食餌由来や循環血液中のグルタミンからPDGにより生成されるグルタミン酸や、BCAAからBCATにより生成されるグルタミン酸が、存在する。これらのグルタミン酸を用いて、小腸の上皮細胞では、P5CSとOAT(ornithine aminotransferase)により、オルニチンが、合成される。オルニチンは、カルバミルリン酸(小腸上皮細胞内で、アンモニアと重炭酸イオンとから、CPS-Iにより合成される)と、OTCにより結合して、シトルリンが生成される。


 小腸で生成されたシトルリンは、循環血液中に放出され、腎臓で、アルギニンが生成される。
 小腸で、グルタミンの窒素は、37.9%がアンモニアに、27.6%がシトルリンに、24.4%がアラニンに、7.2%がプロリン(proline)に、代謝される。小腸では、グルタミン酸やアスパラギン酸の窒素は、アミノ基転移に使用され、ほとんど、アンモニアに、代謝されない。
 小腸では、窒素代謝により、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、そして、恐らくBCAAから、AST(GOT)により、アラニンが生成される。肝臓では、アラニンとアンモニアを、門脈血や肝動脈血から取り込んで、グルタミンを放出する(アラニンから生成されるグルタミン酸と、アンモニアを用いて、グルタミン合成酵素により、グルタミンを生成する)。小腸は、腸管内(食事由来)のグルタミンや、動脈血中のグルタミンを利用し、多量のアラニンやアンモニアを、血中に放出する(小腸でアラニンを生成し、肝臓でグルタミンにし、小腸に戻し、窒素をリサイクルする)。
 腎臓には、尿素回路のアルギニノコハク酸合成酵素(argininosuccinate synthase)、アルギニノコハク酸分解酵素(argininosuccinate lyase)が存在していて、アルギニンが、合成される。腎臓には、少量のアルギナーゼも存在していて、尿素が生成される。
 なお、アルギニンは、肝臓では、アルギナーゼにより分解される。アルギニンは、尿素回路回路以外に、NOや、クレアチンなどの合成に必要。

 注6:成人では、1日に、4,150mgのアンモニアが吸収されると言う。

 注7:アラニンは、肝臓では、ALT(GPT)により、アミノ基がα-ケトグルタル酸に転移され、ピルビン酸となり、グルタミン酸が生成される。グルタミン酸は、ミトコンドリア内で、m-AST(m-GOT)により、アミノ基が転移され、尿素回路に必要なアスパラギン酸が生成される。また、グルタミン酸は、GDH(肝細胞のミトコンドリア内に多く存在する)により、酸化的脱アミノ化され、アンモニア(NH4+が遊離される。

 注8:肝臓で過剰に生成されたグルタミンは、血中を腎臓に輸送され、腎臓のグルタミナーゼにより、アンモニアとグルタミン酸とに、分解され、窒素は、アンモニウムイオンとして、尿中に排泄される。グルタミナーゼにより生成されるアンモニアは、酸塩基平衡の維持に役立っている。
 しかし、尿中に排泄される窒素の約80%は、アンモニウムイオンとしてではなく、尿素として排泄される。尿素の大部分は、肝臓の尿素回路で生成される。

 参考文献
 ・ハーパー・生化学(原著14版、三浦義彰監訳、丸善株式会社、 1975年).
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 ・鈴木紘一、他:ホートン生化学 第3版(東京化学同人、2005年、第3刷).

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 ・河合忠、水島裕:今日の臨床検査2001/2002(南江堂、2001年).
 ・河合忠:目で見る初期診療の検査計画と結果の読み方(エスアールエル、1997年).
 ・Malcom Watford (2000) Glutamine and Glutamate Metabolism across the Liver Sinusoid. Journal of Nutrition. 130:983-987.
 ・Guoyao Wu, et al. (2000) A Cortisol Surge Mediates the Enhanced Expression of Pig Intestinal Pyrroline-5-Carboxylate Synthase during Weaning. Journal of Nutrition 130:1914-1919.
 ・肝疾患診療マニュアル、日本医師会雑誌(特別号) Vol.122, No.8 1999年.
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 ・松田一郎、他:オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の出生前診断と遺伝子治療 小児科 37:1475-1484, 1996.
 ・甲田光雄:小食が健康の原点 (たま出版、1991年初版発行).
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 ・浅井清文、和田義郎:カルニチン代謝異常 小児科 Vol.30 No.4、363-368、1989年
 ・東口高志:ナーシングQ&A 全科に必要な栄養管理Q&A、総合医学社(2005年).
 ・竹井祥郎:質疑応答 サメ・エイの浸透圧調節、日本医事新報、No.4309(2006年11月25日)、93-94頁.
 ・Gerhard Gottschalk: Bacterial Metabolism:長田恭明、大木玲子 訳、善養寺浩 監訳:細菌の代謝、近代出版(1980年).

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