低酸素性虚血性脳症と脳室周囲白質軟化症
かつては、脳性麻痺の三大原因は、仮死、低出生体重児、核黄疸であった。
核黄疸は、希な疾患となったが、仮死に供なう、低酸素性虚血性脳症や、低出生体重児、早産児の虚血性脳障害（脳室周囲白質軟化症）が、脳性麻痺の原因として重要であることが、知られて来た。
１．低酸素性虚血性脳症：成熟児
分娩期、新生児の仮死は、低酸素性虚血性脳症（HIE：hypoxic-ischemic encephalopathy）を起こし、脳性麻痺の原因となる。
低酸素性虚血性脳症は、成熟児に見られる。
低酸素性虚血性脳症は新生児仮死における最も重要な合併症：新生児仮死は、成熟児1,000に対し、2〜4の頻度で起こり、生存例の約25％以上に、低酸素性虚血性脳症による、神経学的後障害（脳神経の後遺症）が、認められると言う。
低酸素性虚血性脳症は、出生間近の時期（分娩期）に、脳血流と酸素供給が減少して、脳虚血に陥ったことが原因で起こる。
米国産婦人科医会と米国小児科学会の共同報告書によると、低酸素性虚血性脳症（分娩期の仮死が原因）は、脳性麻痺の原因の、１０％前後を占めるに過ぎないという：脳性麻痺になるのは、新生児仮死で、低酸素性虚血性脳症を来すことが、主な原因でない（注１）。脳性麻痺の原因は、新生児仮死以外の原因が多い。
仮死では、生命維持に重要な、脳、心筋、副腎などへの血流維持が優先されるので、肺、肝、腎、消化管などへの血流は、減少する。
さらに、脳虚血に陥ると、大脳の血管の自動調節機能も消失し、脳循環血流量も減少する。脳虚血による傷害期から、再灌流期には、嫌気性代謝により、脳内の乳酸が増加し、ATPがゆっくり低下する。ATPの低下により、Na+,K+-ATPaseの機能が低下して、細胞内にNa+、Cl-、Ca+が流入し、細胞外にK+が流出する。その結果、グルタミン酸（注２）などの興奮性アミノ酸の濃度が、細胞外で上昇し、細胞障害を惹起するという。
なお、マウスの実験では、胎児は、脳内から不要になったグルタミン酸を排出出来ないと、グルタミン酸が、脳内に蓄積し、脳形成に障害を起こす（大脳皮質、海馬、扁桃体、小脳の形成が異常になる）と考えられている。
低酸素性虚血性脳症を起こすと、出生２４時間以内に、大脳皮質機能障害、脳幹障害、筋緊張低下などの症状が、現れる。
頭部MRIで検査すると、急性の脳虚血（仮死など）では、代謝活性が盛んで、興奮性神経伝達物質が豊富な、基底核、視床、脳幹、海馬、皮質錐体路（中心溝）に、病変を認める。
なお、慢性の脳虚血（胎盤機能障害など）では、大脳白質部に、病変を認める。
基底核、視床に軽度の病変が認められる症例は、アテトーゼ型脳性麻痺になる（知能障害を合併しない）。基底核、視床に中等度の病変を認める症例は、知能障害を伴った痙性四肢麻痺になる。基底核、視床に高度の病変を認める症例は、痙性四肢麻痺に加えて、癲癇（てんかん）や嚥下障害も、高頻度に合併する。大脳白質部に病変を認める症例は、基底核、視床に病変を認めない場合は、神経学的後遺症は、軽度とされる。
２．脳室周囲白質軟化症：早産児
脳室周囲白質軟化症（periventricular leukomalacia：PVL）は、在胎３２週以下の早産児の脳障害パターンとして、多い。
脳室周囲白質軟化症は、低出生体重児、早産児が、脳性麻痺となる、大きな原因である。
早産児では、脳血管と、グリア形成が未熟であるため、脳の血流（灌流）が低下すると、脳室周囲白質軟化症を起こす。
脳室周囲白質軟化症は、側脳室の三角部から後角（上部と外側部）の脳室周囲白質に、好発する。
脳室周囲白質軟化症の好発部位には、大脳皮質から脊髄に下行する運動神経（錐体路）が含まれているため、脳室周囲白質軟化症（PVL）は、下肢の痙性脳性麻痺の原因となることが多い。脳室周囲白質軟化症が原因の脳性麻痺は、痙性両麻痺（下肢の痙性が強く、上肢では軽い麻痺を示す）が、最も多い。脳室周囲白質軟化症が原因の脳性麻痺は、精神発達の遅れは、他の脳性麻痺例（成熟児の低酸素性虚血性脳症が原因の脳性麻痺例など）に比して、軽度である。特に、痙性両麻痺例は、全く知能傷害を認めないことも、珍しくない。しかし、四肢麻痺例は、中等度から重度の知能障害を認めることが、多い。そして、四肢麻痺例の一部は、West症候群などの、てんかん（癲癇）、視空間認知の傷害、学習傷害を、合併する。
脳室周囲白質軟化症では、傷害（脳血流の低下）発生３時間後から、虚血性凝固壊死が、生じる。そして、傷害発生３時間後〜１日後には、ミクログリアが活性化され、２日目から、壊死巣の周囲に軸索変性が生じ、３〜５日目には脂肪顆粒細胞が出現し、次いで、反応性アストログリアや、血管新生が、出現し、傷害発生１３〜１４日頃に、空洞形成が見られる。
３．脳血流の自動調節と、脳虚血
脳動脈は、正常な状態では、血圧が、ある範囲で、変動しても、脳血流量を自動調節（autoregulation）して、一定に保つ：血圧が低下すると、動脈が拡張して、血流量を増加させ、血圧が、上昇すると、動脈が収縮して、血流量を、減少させる。しかし、血圧が低下し過ぎると、脳血流を一定に維持出来ず、脳乏血や、さらには、脳虚血に陥ってしまう（注３）。
正常血圧の人では、脳血流の自動調節域は、平均血圧（拡張期圧＋脈圧/3）が、約50（60）mmHg〜150（160）mmHgの範囲。正常血圧の人では、平均血圧が、この範囲内で変動しても、脳血流は自動調節され、一定に維持される。
表１ 降圧薬の脳循環に及ぼす急性効果（参考文献の表6-1を改変し引用）
| 降圧薬の種類 |
脳血流量 |
脳血流自動調節下限域 |
脳代謝 |
| Ca拮抗薬 |
↑ |
↓ |
→ |
| ACE阻害薬 |
→↑ |
↓ |
→ |
| ARB |
→↑ |
↓ |
|
| 利尿薬 |
↓ |
|
|
| β遮断薬 |
↓（↑） |
→↑（↓） |
↓ |
| α遮断薬 |
→↑ |
↓ |
|
高血圧の人では、この脳血流の自動調節域が変化して、脳血流量が、正常血圧の人より、低下している。また、正常血圧の人が、脳血流を維持出来ている低い血圧では、脳血流が低下してしまう。
高齢者（老人）も、高血圧の人（高血圧患者）と同様に、脳血流の自動調節域が右下の方向に変化して、脳血流量が低下している。
表２ 降圧薬と脳血流自動調節
| 降圧薬の種類 |
脳血流 |
自動調節下限域 |
| Ca拮抗薬 |
増加 |
不変 |
| ACE阻害薬 |
不変 |
減少 |
| 降圧利尿薬 |
不変〜減少 |
不変 |
| β遮断薬 |
減少 |
不変〜増加 |
| α遮断薬 |
増加 |
減少 |
４．脳保護療法
虚血性脳障害の治療としては、脳血流の改善（脳虚血の改善）と、脳保護が大切。
脳は、エネルギーの予備能が、殆んどない。脳虚血に陥り、神経細胞へグルコースや酸素が供給されないと、ミトコンドリアでエネルギー（ATP）が産生されなくなる。エネルギー（ATP）が涸渇すると、Na+,K+-ATPaseが活動しなくなり、細胞内にNa+が蓄積し、グルタミン酸が細胞外に大量に放出され、電位依存性Ca2+チャネル（VDCC）や、アゴニスト作動性Ca2+チャネルチャネルを介して、Ca2+が、細胞内に流入する：細胞内Ca2+濃度（Cac）は、10-7Mから、細胞外Ca2+濃度（Cao）と等しい10-3M（1mM）に増加する。
その結果、Ca2+-ATPase、PLA2、NOSなどが活性化され、フリーラジカルが産生され、虚血性神経細胞死が起こる。
脳虚血に伴ない、ヒドロキシルラジカル（HO・：ハイドロキシラジカル）等のフリーラジカルが産生され、細胞膜脂質の不飽和脂肪酸を過酸化し、細胞膜障害（脳機能障害）を引き起こす。
エダラボン（Edaravone：医薬品名、ラジカット注30mg）は、フリーラジカルを消去し、脂質過酸化を抑制して、脳細胞（血管内皮細胞、神経細胞）の酸化的障害を抑制し、脳虚血に際して、脳神経を保護する効果を示す。
５．カリシウム拮抗剤
虚血状態（低酸素状態）では、細胞内Ca2+濃度（Cac）が上昇する。その結果、種々の細胞内反応が活性化され、細胞内リパーゼ、プロテアーゼ、エンドヌクレアーゼが活性化させ、細胞構造が破壊される（神経細胞が障害される）。
細胞内Ca2+濃度（Cac）上昇により、キサンチンオキシダーゼが活性化され、一酸化窒素（NO）やプロスタグランジンの生成が増加し、活性酸素（フリーラジカル）が生成され、細胞内の脂肪酸が過酸化される（神経細胞が障害される）。
Ca2+が、細胞内へ過剰に流入しないように、Mg2+や、flunarizine、nimodipine、nicardipineなどカルシウム拮抗剤（カルシウムチャネルブロッカー）を投与することで、虚血状態（低酸素状態）での神経細胞障害が、軽減出来る可能性がある。
Mg2+は、カルシウム拮抗作用は弱いが、グルタミン酸受容体の拮抗作用がある。
nicardipineは、新生児仮死の治療に用いると、脳保護作用と共に、著明な低血圧が現れたと言う。
６．間藤細胞
間藤氏が、1970年頃、脳皮質の細血管に沿って、黄色の蛍光を発する顆粒を多数有する細胞を見出し、後に、間藤細胞（Mato
cell）と呼ばれるようになった。
間藤細胞は、最初は、蛍光性顆粒周囲細胞（fluorescent granular perithelial
cell：FGP細胞）と呼ばれていた。
間藤細胞は、生理的条件下（正常時）にも、脳の異物処理を行っている。脳のミクログリア（組織球）は、生理的条件下では、異物処理を行っていない（不活性）。
間藤細胞は、主に、液性物を処理し、有形物（赤血球など）は、処理（摂取）しない。
間藤細胞は、形態的には、多数のライソソーム（円型で、電子密度が高い）と、少数のミトコンドリアと、粗面小胞体を含んだ細胞で、細胞質（胞体）は、明るい。
間藤細胞は、ライソゾーム酵素の活性が低下すると、消化機能が低下し、ライソソームが空胞化・大型化し、間藤細胞の細胞質が肥大化し、間藤細胞に付属する血管壁が圧迫され、血管内腔が狭小化する。
間藤細胞は、細胞膜に、LDL受容体、酸化LDL受容体、MHCクラスII分子を、有している。
７．その他
・胎児は、グルコースが、母親から、胎盤を経て供給される。妊娠初期は、胎児のグルコース同化機能が未発達な為、多量にグルコースが、胎盤を経て供給されると、有害となる。その為、胎盤では、母親由来のグルコースを、一旦、グリコーゲンとして貯蔵し、必要に応じて、グリコーゲンをグルコースに分解して、胎児に供給する。胎児の成長と共に、胎盤のグリコーゲンを貯蔵する機能は、不要となり、母親のグルコースは、濃度差で、受動輸送されるようになる。
・MRIを用いた研究結果によると、子供の頃に虐待を受けた人は、海馬が小さくなっている。
ストレスは、海馬を蝕むと言われる。
注１：結果が悪かった時、患者は、被害を被ったと認識し、その責任を医師に帰そうとする。
脳性麻痺は、統計によると、現在でも、分娩５００に１の割合で、発生しているが、医療提供者（産科医師など）の責任による脳性麻痺は、少ない。
出産は、決して安全なものでなく、医療の進歩（帝王切開など）により、リスクが軽減されたとは言え、依然として、リスクを伴うことは、変わりない。
注２：脳神経細胞内では、グルタミン酸から、グルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic acid decarboxylase：GAD）により、抑制性の神経伝達物質のGABA（γ-aminobutyric acid：ガンマ-アミノ酪酸）が、生成される。
GABAは、抑制性神経伝達物質として機能する：GABAは、シナプス前ニューロンから放出され、シナプス後ニューロンのGABAA受容体やGABAB受容体に結合する。
グルタミン酸は、興奮性神経伝達物質として機能する：グルタミン酸（GABAの前駆物質）は、シナプス前ニューロンから放出され、グルタミン酸受容体である、NMDA受容体やAMPA/カイニン酸受容体に結合する。
抗てんかん剤のガバペンチン（商品名：ガバペン、GABAPEN）は、シナプス前ニューロンの電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合し、カルシウムのニューロン内（細胞内）への流入を抑制し、興奮性神経伝達物質（グルタミン酸）の遊離を抑制する。ガバペンチンは、また、脳内GABA量を増加させ、GABAトランスポーターを活性化させ、抑制性神経系であるGABA神経系の機能を維持・増強すると言う。
1型糖尿病では、自己抗体として、抗GAD抗体が、陽性になる。
グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）は、コクサッキーB4ウイルスの構造蛋白（P2-C蛋白）と、相同性がある。マウスに、コクサッキーB4ウイルスを感染させると、抗P2-C蛋白抗体が出現し、次いで、抗GAD抗体が出現する。このことから、コクサッキーB4ウイルスに感染すると、抗P2-C蛋白抗体が産生され、交差免疫反応で、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）を発現した膵β細胞を障害し、1型糖尿病（IDDM）を発症するとする説がある。
注３：脳血管は、筋原性因子により調節される：血管内圧が低下すると、自動的に血管は拡張し、反対に、血管内圧が上昇すると、自動的に血管は収縮する。なお、血管径が50μm以上の太さの血管は、神経性因子により調節され、ノルアドレナリン、セロトニン、ペプチド（NPY、VP）により収縮し、反対に、コリン、ペプチド（VIP、SP、CGRP）により拡張する。また、血管径が50μm以下の細い血管は、二酸化炭素（CO2）、酸素（O2）、水素イオン（H+）、カルシムイオン（Ca2＋：収縮）、アデノシン（拡張）などの化学因子によっても調節を受ける。
正常血圧の人では、平均血圧（脳の灌流圧）が、60〜150mmHgの範囲では、脳血流量は、変化しない。
平均血圧（脳の灌流圧）が、低下すると、脳の動脈は、自動的に拡張して、血流量を増加させるが、平均血圧（脳の灌流圧）が、下限域の60mmHg以下まで低下すると、脳の動脈は、虚脱して細くなり、脳血流が低下して、脳実質は、虚血状態に陥ってしまう。
また、平均血圧（脳の灌流圧）が、上昇すると、脳の動脈は、自動的に収縮して、血流量を減少させるが、平均血圧（脳の灌流圧）が、上限域の150mmHg以上に上昇すると、脳の動脈が、突破してしまうおそれがある。このように血圧が著しく上昇すると（特に、拡張期圧が120mmHg以上に上昇すると）、脳血流自動調節能が破綻し、脳血流量が増加し、血管内皮細胞膜が損傷し、脳血液関門の血管透過性が亢進し、脳浮腫が生じ、高血圧性脳症を来たす。高血圧性脳症では、頭痛、悪心、嘔吐、視力障害などの症状で発症し、放置すると、意識障害、痙攣発作などを来たし、適切な治療を行わないと、致命的転帰をとる。高血圧症の患者では、脳血流自動調節能が、正常者に比して、高い血圧でも維持されているので、血圧がかなり上昇した際に、高血圧性脳症を発症する。
高血圧の患者では、正常血圧の人より脳の動脈が硬い（拡張しにくい）為、安静時の脳血流量が低下し、自動調節の下限域や上限域は、高くなる（例えば、高血圧が著しい患者では、平均血圧が、100mmHgに低下しても、脳の動脈が虚脱し、脳血流が、著しく低下してしまう）。
高齢者は、内頚動脈に高度狭窄（動脈硬化性狭窄）を有する場合は、頻度は少ないが、血圧低下により、脳梗塞を発症するおそれがある。
脳血流は、平均血圧が、ある範囲で変化しても、自動調節され、一定に、維持される。その為、低血圧であっても、脳梗塞にならない：低血圧（血圧低値例）は、脳梗塞が増加すると言う、疫学的、あるいは、臨床試験的なデータは、存在しない。
過度の降圧療法は、直接、脳梗塞を惹起しない：高齢者高血圧を治療中に、過度に血圧低下させ、脳梗塞を発症した症例報告の文献は、見当たらない。
内頚動脈に高度狭窄が存在する場合、特に、Willis動脈輪が十分に機能しない場合は、血圧低下が、脳循環の予備能（脳血流の自動調節機能）を超えて低下してしまうと、狭窄が存在する側の脳に、脳梗塞（脳卒中）を発症するおそれがある。
動脈硬化症は、拡張期血圧を低下させる。
参考文献
・藤本伸治：低酸素性虚血性脳症 日医雑誌 第132巻・第5号/平成16（2004）年9月1日 659-662頁．
・神谷達司：脳保護療法 日医雑誌 第133巻・第5号/平成17（2005）年3月1日 643-647頁．
・島田和幸：血圧低下による脳梗塞（質疑応答） 日本醫事新報 No.4230（2005年5月21日）、91-92頁．
・服部明徳、他：高血圧性脳症 診断と治療 Vol.77 No.10, 2528-2530, 1989年．
・松浦信夫：説苑 小児期発症インスリン依存性糖尿病の病因と遺伝疫学 日本小児科学会雑誌 99巻9号、1551-1554、1995年．
・森川肇：産婦人科医から糖尿病専門医に望むもの DITN 第334号、6-7、2006年1月5日号．
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・友田明美：「癒されない傷」 児童虐待と傷ついていく脳、日本小児科学会雑誌、110巻6号、852-859、2006年．
・猿田亨男、他：高血圧治療ガイドライン2004、日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編集、日本高血圧学会発行（2004年12月初版発行、2005年2月2刷発行）．
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