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 ヘムオキシゲナーゼ(HO)

 ヘムオキシゲナーゼ(heme oxygenase:HO)は、ヘム(heme)を、ビリベルジン(biriverdin)と、一酸化炭素(CO)と、遊離鉄(Fe)に分解する酵素。
 HOは、ヘムのポルフィリン環を開裂し、酸素分子を添加する(酸素添加酵素)。
 heme→biriverdin+CO+Fe

 ビリベルジン(緑色の色素)は、ビリベルジン・リダクターゼ(biriverdin reductase)により、ビリルビン(bilirubin:黄疸の時の黄色の色素)に分解される。

 ヘム分解により産生れる、ビリベルジンとビリルビンには、強力な抗酸化作用があり酸化ストレスなどによる細胞傷害を抑制する。また、一酸化炭素は、末梢循環の還流圧を調節する。
  ビリルビン(黄色)は、ビリベルジン(緑色)に酸化されることで、多価不飽和脂肪酸の酸化(連鎖的脂質過酸化反応)を抑制する。
 体内の鉄の約70%は、ヘモグロビンとして存在する。
 ヘム蛋白(hemin)は、強い細胞障害を引き起こし、血管内皮細胞を障害する。
 HOは、ヘム蛋白を分解し、血管内皮細胞障害を防ぐ。

 HOには、HO-1とHO-2の二つのアイソフォームが存在する。
 HO-1は、肝臓、脾臓、マクロファージに存在し、高熱、ヘム蛋白、酸化リポ蛋白サイトカイン、エンドトキシン、などで誘導される。HO-1は、酸化ストレスから、生体を防御していると考えられる。
 HO-2は、肝臓、脳、睾丸に構成型として存在し、生体のCO産生に関与している。

 COは、特に、肝臓のHO-1、HO-2によって産生され、毛細血管を拡張し、肝臓内の血管内皮細胞の恒常性維持と血流保持に関与している。
 妊娠中には、HO-1活性が亢進し、産生されるCOは、NO(一酸化窒素)と同様に、子宮収縮を抑制するという。

 HO-1を欠損した男児例(6歳)では、発育不良に加え、採血した血清が茶褐色だったという。HO-1欠損症では、採血した血液を、遠心分離すると、多数の破砕赤血球、血管内溶血の為、血清は透明でなく、どろどろとした浮遊物が存在し、血清の上層に、脂質の層が見られる。
 検査所見では、血管内皮障害による、血管内溶血(貧血、破砕赤血球、LDHが高値)、凝固・線溶因子の異常(血小板数が増加、FDPvWFTMが高値)、鉄の蓄積、血清中ヘム濃度の著明な増加が見られたが、ビリルビンは正常値(0.3mg/dl)だったという。LDH値(1,233IU/L)やAST値(GOT値:298IU/L)は、高値を示すが、ALT(GPT値:41IU/L)は、左程、上昇しない。血液中のCRP値は、高値を示す(14.7mg/dl)。
 また、腎症(蛋白尿、血尿)があり、腎生検では、糸球体のメサンギウムの軽度の増殖、毛細血管内皮細胞と基底膜のの剥離などが、認められたという。HO-1は、正常人の腎臓では、遠位尿細管の方が、近位尿細管より、多く発現している。
 HO-1欠損症では、発熱(弛張熱)、発疹(紅斑)、肝腫大、リンパ節腫大、関節痛、軽度の運動発達遅延が見られたという。

 HO-1欠損症では、HOにより、ヘムが分解されないので、(血液中の)ヘムが、著明に増加する。
 増加したヘムにより、酸化ストレスが増加し、血管内皮細胞が障害され、全身の血管に炎症が引き起こされる。

 活性化単球(CD16抗原陽性)から産生されるHO-1/COは、Mark pathwayを介して、サイトカインのIL-10産生を誘導し、炎症を抑制する。

 HOは、ストレス誘導性の酵素(亜砒酸などのストレスにより誘導される)で、普通は、発現していない。

 喫煙によって、活性酸素が産生される。
 HO-1が少ない(遺伝子の多型性がL群)の人は、肺気腫になりやすい。

 HO-1は、酸化ストレスから細胞を保護する生体防御機構として、重要な酵素。
 HO-1 mRNAは、尿細管上皮細胞(近位尿細管より、遠位尿細管に強く発現)、糸球体上皮細胞、浸潤マクロファージにのみ、発現している。

 HO-1は、酸化されようとしているニューロンに、保護作用を持つと言う(注1)。
 
 注1:カレーに含まれるクルクミンは、発達した海馬ニューロンで、HO-1を産生するという。

 参考文献
 ・大西鐘壽、他:酸素代謝の適応生理 小児科 Vol.41 No.13、2265-2289、2000年.
 ・小泉晶一:観察、発見、挑戦の小児医学・小児医療−ヘムオキシゲナーゼ(HO)-1欠損症発見からセレンディピティを学ぶ−、日本小児科学会雑誌、110巻8号、1073-1081、2006年.

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