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 止血機構

 通常は、生体内を流れている血液は、凝固しない。
 出血し血液が血管外に流出した時に、血小板の凝集が起こり、血液凝固因子が活性化され、フィブリン網が形成される。その後、フィブリン網は、線維素溶解系(線溶系)で分解される。
 
 1.血小板凝集(一次止血)
 血小板凝集には、粘着、変形のみで血小板内顆粒の放出を伴わない可逆的な一次凝集と、顆粒の放出を伴う不可逆的な二次凝集とがある。

 1).一次凝集
 血管内皮細胞が障害を受け剥離すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに、von Willebrand因子(vWF)が結合する。なお、vWFは、血管内皮細胞で合成される。
 血小板は、血小板膜糖蛋白のGPIb受容体を介して、血管内皮細胞下組織のvWFと結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。あるいは、血小板は、コラーゲンと(GPVIなどのコラーゲン受容体を介して)直接結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。
 粘着した血小板は、形態的に、円盤状から“とげをもった球状”に変形し、偽足を出す。

 2).二次凝集
 粘着したことにより、変形した血小板内を、活性化信号が伝わり、血小板は活性化され、血小板内顆粒に含まれる物質が放出される:血小板の収縮蛋白が働き、Ca2+の存在下に、顆粒の膜と解放小管系の膜が癒合し、顆粒内の物質が、血小板外に放出(分泌)される。
 濃染顆粒アデノシンニリン酸(ADP)ATPセロトニンCa2+、を含む。
 α顆粒:フィブリノゲン、vWF、凝固第
V因子、血小板第4因子、血小板由来成長因子(PDGF)、fibronectin、α1-antitrypsin、β-トロンボグロブリン(β-thromboglobulin:β-TG)、P-セレクチン、トロンボスポンジン(TSP)、などを含む。
 また、活性化された血小板では、トロンボキサンA2(TXA2が生成されたり、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体が発現される。
 なお、血小板は、セロトニンを合成できないので、腸の粘膜内に存在するEC細胞で合成されたセロトニンを、腸の血管内で取り込んで(能動輸送)、濃染顆粒内に貯蔵するという。セロトニンは、血管を収縮させ、止血に関与する。
 TXA2やADPは、新たに血小板を凝集させる。

 TXA2は二次凝集のみを、ADPは一次凝集と二次凝集を、起こす。
 なお、アドレナリンは一次凝集と二次凝集を、コラーゲンは二次凝集のみを、起こす。
 コラーゲンが、血小板膜のコラーゲン受容体と結合すると、(血小板のアデニル酸シクラーゼ(AC)の活性化→cAMPの産生→)ホスホリパーゼA2の活性化→血小板内のアラキドン酸の増加→TXA2の産生→血小板凝集と、反応が進む。
 
 活性化された血小板は、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体を発現する。また、血液凝固反応の場となる、マイクロパーティクルを放出する。
 血小板のGPIIb/IIIa受容体どうしを、粘着蛋白のフィブリノゲンやvWFなどがつなぎ、血小板凝集塊が形成される。
 粘着蛋白でつながれた血小板は、血流で生じるずり応力で刺激され、活性化される。
 血小板のGPIIb/IIIa受容体と、vWFとの結合は、PGI2により抑制される。

 一次凝集では、粘着蛋白による結合は、可逆的で、凝集の解離が起こる。
 放出反応のある二次凝集では、粘着蛋白による結合(つなぎ)は安定化して、凝集は解離しない。
 粘着蛋白の安定化には、thrombospondin(TS)が関与している。
 
 血小板の膜には、フィブリノゲン、血液凝固因子(V、VIII、XI、XIII)などが、吸着されている。

 血小板凝集で形成される血小板血栓は、不安定なので、以下のような血液凝固反応により、フィブリン網が形成され、血小板血栓は、補強される

 2.血液凝固(二次止血)
 凝集した血小板のリン脂質は、血液凝固反応が効率的に進行するのに必要な場となり、血液凝固を促進する。
 血液凝固では、最終的に、フィブリノーゲン(第I因子)から、フィブリンポリマー(フィブリン網)が、形成される。

 血液凝固機序には、12ケの血液凝固因子(ローマ数字で、I〜XIIIまで、第VI因子は欠番)と、リン脂質(血小板膜)と、カルシウムイオンが関与する。

 血管外にもれた血液は凝固する(外因系血液凝固)が、血管内でも、血液の凝固は起こる(内因系血液凝固)。
 外因系血液凝固は速い(10〜13秒で完了する)が 内因系血液凝固の進行は遅い(15〜20分を要する)。

 血液凝固因子は、I〜XIIIまで番号が付けられている(第VI因子は欠番で、存在しない)。

 血液凝固カスケードと、カリクレイン・キニン系系との関連を、下図に示す。
 a.内因系血液凝固
 内因系血液凝固は、血管内皮細胞が破壊されることが契機で、始まる。
 血液が血管内皮細胞下組織(コラーゲン)に接すると、第XII因子(Hageman factor)の活性化に引き続いて、ドミノ倒し的に血液凝固因子が活性化される(接触相)。生じた活性化第IX因子は、血小板膜のリン脂質(PL)に結合して、[活性化第IX因子-カルシウムイオン-第VIII因子-血小板膜リン脂質]のごとき複合体を形成する。血小板膜リン脂質は、血小板第3因子とも呼ばれる(血小板第3因子様リン脂質:PL)。
 この複合体は、第X因子を活性化し、活性化された第X因子は、プロトロンビンをトロンビンにする。
 こうして生じたトロンビンは、フィブリノゲンを分解してフィブリン(線維素)にする。
 フィブリン分子は、ただちに重合して、フィブリン網が形成される。
 
 内因系血液凝固の進行が遅いのは、第XII因子の活性化から、第IX因子が活性化されるまで、時間を要するため。
 内因系血液凝固は、血管を保護するように働く。
 内因系血液凝固は、関与する因子が、循環系(血液内)に存在する。

 トロンビンは、TXA2をバイパスして、血小板を活性化させる。

 b.外因系血液凝固
 外因系血液凝固は、外傷などの際に、損傷組織から、組織因子が放出されることで、始まる。
 組織因子 (tissue factor:Tf、第III因子)によ り開始される、外因系血液凝固は、生理的な止血で、最も重要な働きをしている。

 組織因子は、各種組織の細胞のミクロゾームの膜蛋白質。組織トロンボプラスチンは、組織因子とリン脂質(PL)の複合体。組織因子は、通常は、血管内皮細胞、単球などでは、合成されていないが、血管外膜の線維芽細胞では活発に合成されている。
 組織因子は、特に、肺、胎盤に、多く存在する。
 組織因子は、インターロイキン 1(IL-1) で刺激されると、細胞膜の表面に出現する。

 組織損傷で流入した組織因子は、活性化された第VII因子(VIIa)と、カルシウムイオン(第IV因子)と、血小板膜などのリン脂質とで、複合体を形成する。
 この複合体[活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質]は、第X因子を活性化し、それ以降、内因系血液凝固と同じ反応で、フィブリン網が形成される。

 最近は、複合体[活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質]が、第IX因子を活性化させ、第X因子を活性化させる経路が重要視されている。
 
 フィブリン網のあいだに赤血球が閉じ込められ、赤い凝固血塊ができる。
 血管内にできた凝固血塊が、(赤色)血栓。

 3.線維素溶解(線溶
  線溶により、血栓は徐々に溶解され、傷が修復される頃には、凝血塊は消失する。
 プラスミノゲンが、組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)により活性化されて、プラスミンになる。
 プラスミンは、フィブリン(線維素:繊維素)を分解し、血栓が溶解され、フィブリン分解産物(FDP)ができる。
 α2-プラスミンインヒビター(α2-PI)は、プラスミンのインヒビターとして重要。
 a.組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)
 t-PAは、血管内皮細胞で産生されて、循環血液中に分泌される。
 血液中t-PA値は、血栓が形成されやすい、心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病の患者では、反応性に高値を示す。

 b.プラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1(PAI-1)
 PAI-1(パイ・ワン)は、t-PAと複合体を形成し、t-PAを除去する。そのため、プラスミンが産生されにくくなり、線溶系が抑制される。
 PAI-1は、血小板および血管内皮細胞に由来する。脂肪細胞(adipocyte)も、PAI-1を分泌する。
 血液中のt-PA-PAI-1複合体は、朝8時頃に一番高値で、午後から夕方に低値を示す、日内変動がある。
 播種性血管内凝固症候群(DIC)では、血液中のt-PA-PAI-1複合体が増加する。
 エンドトキシン血症では、血液中のPAI-1は、著明に増加するが、t-PAも血管内皮細胞から放出される。
 インターロイキン-1(IL-1)は、PAI-1の血管内皮細胞からの放出を濃度依存性に増加させるが、t-PAの放出は抑制する。(IL-1が産生される炎症時は、フィブリンが分解されず、血栓が形成されやすくなる。)
 運動も、血液中PAI-1濃度を低下させる。

 不安定狭心症患者では、血液中のPAI-1は、安定労作狭心症患者に比べて、亢進している。
 急性心筋梗塞の患者では、血液中のPAI-1は、亢進している。
 ただし、急性心筋梗塞の自然再開通例では、血液中のPAI-1は、むしろ低下している。

 アルドステロンは、PAI-1産生を増加させる。

 4.抗凝固因子
 体内では、ドミノ倒し的に進む血液凝固が、無限に進行するのを防ぐため、活性化された凝固因子を網内系で処理したり、抗凝固因子により凝固反応がネガティブフィードバックを受ける機構が存在する。

 血液中の抗凝固因子には、アンチトロンビンIII(ATIII)、プロテインC、プロテインSがある。

 a.アンチトロンビンIII(ATIII)
 ATIIIは、肝臓で産生される。
 ATIIIは、セリンプロテアーゼインヒビター:ATIIIは、主として、セリンプロテアーゼであるトロンビン(活性化された第II因子)を不活化するが、活性化された第X因子(第Xa因子)、第IX因子(第IXa因子)、プラスミン、カリクレインをも、不活化する。
 この不活化作用は、ATIIIが、血管内皮表面に存在するグリコサミノグリカンヘパラン硫酸heparin sulphat proteoglycans注1)と言う糖鎖と、複合体を形成して、発現する。そのため、ヘパリンを投与すると、ATIIIによる不活化作用の速度が、速められる。
 播種性血管内凝固症候群(DIC)では、活性化された凝固因子を不活化するために消費され、低値となる。

 b.トロンボモジュリン(TM)
 血管内皮細胞表面のTMは、血管内凝固で生じたトロンビンと結合し、トロンビンの凝固活性を直接阻害する。 
 形成されたトロンビン-TM複合体は、プロテインCを活性化させる。活性化されたプロテインCは、第Va因子と第VIIIa因子を不活化させ、凝固反応を阻害する。
 血液中のTM値は、播種性血管内凝固症候群(DIC)や糖尿病性血管障害(注2)などで、増加する。
 また、川崎病では、尿中のTM排泄量が増加する。
 
 c.プロテインC
 プロテインCは、肝臓で合成される。
 プロテインCの合成には、ビタミンKが必要。
 血管内で生成したトロンビンは、血管内皮細胞膜上のトロンボモジュリン(TM)に結合する。
 プロテインCは、TMと複合体を形成したトロンビンにより、血管内皮細胞表面において分解を受け、活性化される。トロンビンが、血管内皮細胞上のトロンボモジュリン(TM)と結合すると、血管内皮細胞上のプロテインC受容体と結合したプロテインC(PC)を活性型プロテインC(APC)に変える。 
 活性化プロテインC(APC)は、補因子であるプロテインSと結合して、血小板や血管内皮細胞上で、活性化された凝固因子(第Va因子、第VIIIa因子)を不活化し、血液凝固反応の進行を遅滞させる。
 活性化プロテインCは、糖鎖構造に、フコシル化オリゴサッカライドを持ち、血管内皮障害を緩和する言う。
 血液中プロテインC値は、播種性血管内凝固症候群(DIC)では消費され、低値となる。 
 プロテインCの遺伝的欠損症は、約500人に1人といわれ、反復する血栓症として発症するという。
 また、プロテインCの欠損や低下は、ワーファリンのようなビタミンK拮抗性抗凝固剤の投与や、腸内細菌叢の破壊によるビタミンK異常により、発症するという。

 d.プロテインS
 プロテインSは、プロテインCと同様に、肝臓で、ビタミンK依存性に産生される。
 プロテインSは、活性化プロテインC(APC)と共同して、活性型凝固第V因子(Va)、及び、第VIII因子(VIIIa)を不活性化させ、新たに活性型第X因子(Xa)やトロンビンが痙性されることを阻害することで、抗凝固的に作用する。
 プロテインSは、血液中では、60%が補体蛋白C4b(C4bp)と結合して存在し、C4bpと結合していない遊離型プロテインSのみが、抗凝固的に作用する(抗血栓能がある)」。
 プロテインSのコファクター活性(APCの補因子としてAPCと共同的に示す抗凝固作用)は、妊婦、経口避妊薬の服用、SLE、ネフローゼ症候群では、低下する。これは、遊離型プロテインSが減少するため。新生児では、血中C4bp(C4BP)が低値のため、プロテインS活性は、上昇する。

 5.ビタミンK
 プロトロンビン(第II因子)、 第VII因子、第IX因子、第X因子の4因子は、肝臓での産生に、ビタミンKが必要なので、ビタミンK依存性凝固因子と呼ばれる。
 プロトロンビンは、ビタミンKが欠乏すると、活性のない、PIVKA II(protein-induced by vitamin K absence or antagonist:ピブカ)になる。従って、PIVKA IIは、ビタミンK欠乏の指標になる。
 ワーファリン(Warfarin)と言う薬は、肝臓でのビタミンK依存性凝固因子の産生を抑制し、PIVKA IIを増加させ、血栓形成を予防する。

 ヘパプラスチンテストは、トロンボテストと同様に、肝臓で合成される血液凝固因子のII因子、VII因子、X因子活性を、判定する検査。
 ヘパプラスチンテストは、ビタミンK欠乏時に肝臓で作られるPIVKA(血液凝固因子活性を持たない異性体蛋白)に影響を受けないので、肝臓で、合成される血液凝固因子量(凝固活性)を、忠実に反映する。
 従って、ヘパプラスチンテストは、ビタミンK欠乏症の診断、ビタミンK剤投与の指標として、利用される。
 他方、トロンボテストは、PIVKAの影響をも含めた凝固活性を反映するので、ワーファリンなどによる抗凝血薬療法のモニターに用いられる。
 トロンボテストは、PIVKA-Iiの影響を受け、実際の凝固活性より、低値を示す。

 6.フィブリノーゲン
 血漿フィブリノーゲン(第I因子)が、高値だと、冠動脈疾患(心筋梗塞など)や、脳梗塞の発症リスクが、高まる。
 日本人より、ハワイ日系人の方が、血漿フィブリノーゲン値は、高い。
 鉄(肉類の摂取に由来する)、砂糖、カフェインの摂取量が多いと、血漿フィブリノーゲンが、上昇する。

 7.血小板と血液凝固
 血流が停滞すると、内因系血液凝固が活性化され、凝固血栓が形成される。

 血流が停滞し凝固血栓が形成される機序として、リポ蛋白説と赤血球膜プロテアーゼ説などが提唱されている。
 リポ蛋白説:リポ蛋白レムナントの表面に存在する陰性荷電リン脂質により、内因系血液凝固が活性化され、XI因子をXIIa因子が活性化させたり、IX因子をXIIa因子やカリクレインが活性化させる。
 赤血球膜プロテアーゼ説:赤血球膜上に存在するプロテアーゼ(好中球やマクロファージから放出されるエラスターゼと同様の因子)が、血流が停滞した際に、IX因子を活性化させる。また、陰性荷電リン脂質(赤血球膜由来のマイクロパーティクルでリゾホスファチジン酸から誘導される)が、内因系血液凝固を活性化させる。
 外因系血液凝固では、組織の陰性荷電リン脂質膜上で、組織因子(III因子)・VIIa因子複合体が、Ca2+(IV因子)とMg2+の存在下で、IX因子を活性化させる。活性化されたIXa因子は、活性化された血小板(凝集した血小板)の膜上で、VIII因子と複合体(X因子活性化複合体)を形成し、Ca2+(IV因子)とMg2+の存在下で、X因子を活性化させる(組織因子が多量に存在する際には、組織因子・VIIa因子複合体は、直接X因子を活性化させる)。活性化された。Xa因子は、活性化された血小板の膜上で、Va因子と複合体(プロトロンビン活性化複合体)を形成し、プロトロンビン(II因子)をトロンビン(IIa)にする。

 内因系血液凝固では、(XIIa因子により、)XI因子が、陰性荷電脂質などの生体異物面や、リポ蛋白レムナント膜上で活性化される。活性化されたXIa因子は、(外因系血液凝固と同様に、活性化された血小板の膜上で、)IX因子を活性化させる。活性化されたIXa因子は、外因系血液凝固と同様に、血小板の膜上で、X因子を活性化させ、凝固反応が進展する。また、血小板の膜上では、トロンビン(IIa)によって、XI因子が効率良く活性化される。

 このように(活性化され血小板凝集を起こした)血小板は、血液凝固(外因系血液凝固も内因系血液凝固も)を、促進させる場となる。
 血流が停滞した際、血小板が活性化され血小板凝集が起こる(血小板血栓が形成される)と、内因系血液凝固も活性化され、凝固血栓が形成される。

 脂質(陰性荷電リン脂質やリポ蛋白レムナント)は、血小板と一緒に、特に、内因系血液凝固を進展させる
 従って、血液中にこれらの脂質が多いと、血栓を形成し易くなると、考えられる。

 注1ヘパラン硫酸ヘパリンは、グルコサミンを含むので、グリコサミノグリカンと呼ばれる。

 注2:糖尿病では、毛細血管障害が起こるが、動脈側の毛細血管の基底膜が肥厚することが、特徴とされる。

 参考文献
 ・山本一彦、他:カラー図解 靭帯の正常構造と機能 IV 血液・免疫・内分泌 (日本医事新報社、2002年).
 ・森亘、桶田理喜、監訳:ロビンス 基礎病理学 第7版、廣川書店、平成16年.
 ・藤巻道男:出血傾向のスクリーニング検査、日本医師会雑誌、第109巻・第2号、220-224、平成5年1月16日.
 ・血漿フィブリノーゲンに及ぼす食生活の影響−鉄、砂糖、カフェイン摂取量増大で上昇、Medical Tribune 循環疾患版、87頁、2006年7月27日号.
 ・鈴木宏治:質疑応答 血液凝固と血小板、日本医事新報、No.4313(2006年12月23日)、87-88頁.
 ・吉岡章、杉本充彦:アンチトロンビン(AT)、プロテインC(PC)、プロテインS(PS)、最新 臨床検査のABC、日本医師会雑誌 第135巻・特別号(2)、生涯教育シリーズ−70、S89-90頁、平成18(2006)年10月.
 ・鈴木宏治:プロテインC、プロテインS、APCレジスタンス、トロンボモジュリン:臨床検査ガイド 1999〜2000、696-702頁、文光堂(1999年2月20日、第1版第1刷発行).

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