止血機構
通常は、生体内を流れている血液は、凝固しない。
出血し血液が血管外に流出した時に、血小板の凝集が起こり、血液凝固因子が活性化され、フィブリン網が形成される。その後、フィブリン網は、線維素溶解系（線溶系）で分解される。
１．血小板凝集（一次止血）
血小板凝集には、粘着、変形のみで血小板内顆粒の放出を伴わない可逆的な一次凝集と、顆粒の放出を伴う不可逆的な二次凝集とがある。
１）．一次凝集
血管内皮細胞が障害を受け剥離すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに、von Willebrand因子（vWF）が結合する。なお、vWFは、血管内皮細胞で合成される。
血小板は、血小板膜糖蛋白のGPIb受容体を介して、血管内皮細胞下組織のvWFと結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。あるいは、血小板は、コラーゲンと（GPVIなどのコラーゲン受容体を介して）直接結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。
粘着した血小板は、形態的に、円盤状から“とげをもった球状”に変形し、偽足を出す。
２）．二次凝集
粘着したことにより、変形した血小板内を、活性化信号が伝わり、血小板は活性化され、血小板内顆粒に含まれる物質が放出される：血小板の収縮蛋白が働き、Ca2+の存在下に、顆粒の膜と解放小管系の膜が癒合し、顆粒内の物質が、血小板外に放出（分泌）される。
濃染顆粒：アデノシンニリン酸（ADP）、ATP、セロトニン、Ca2+、を含む。
α顆粒：フィブリノゲン、vWF、凝固第V因子、血小板第４因子、血小板由来成長因子（PDGF）、fibronectin、α1-antitrypsin、β-トロンボグロブリン（β-thromboglobulin：β-TG）、P-セレクチン、トロンボスポンジン（TSP）、などを含む。
また、活性化された血小板では、トロンボキサンA2（TXA2）が生成されたり、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体が発現される。
なお、血小板は、セロトニンを合成できないので、腸の粘膜内に存在するEC細胞で合成されたセロトニンを、腸の血管内で取り込んで（能動輸送）、濃染顆粒内に貯蔵するという。セロトニンは、血管を収縮させ、止血に関与する。
TXA2やADPは、新たに血小板を凝集させる。
TXA2は二次凝集のみを、ADPは一次凝集と二次凝集を、起こす。
なお、アドレナリンは一次凝集と二次凝集を、コラーゲンは二次凝集のみを、起こす。
コラーゲンが、血小板膜のコラーゲン受容体と結合すると、（血小板のアデニル酸シクラーゼ（AC）の活性化→cAMPの産生→）ホスホリパーゼA2の活性化→血小板内のアラキドン酸の増加→TXA2の産生→血小板凝集と、反応が進む。
活性化された血小板は、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体を発現する。また、血液凝固反応の場となる、マイクロパーティクルを放出する。
血小板のGPIIb/IIIa受容体どうしを、粘着蛋白のフィブリノゲンやvWFなどがつなぎ、血小板凝集塊が形成される。
粘着蛋白でつながれた血小板は、血流で生じるずり応力で刺激され、活性化される。
血小板のGPIIb/IIIa受容体と、vWFとの結合は、PGI2により抑制される。
一次凝集では、粘着蛋白による結合は、可逆的で、凝集の解離が起こる。
放出反応のある二次凝集では、粘着蛋白による結合（つなぎ）は安定化して、凝集は解離しない。
粘着蛋白の安定化には、thrombospondin（TS）が関与している。
血小板の膜には、フィブリノゲン、血液凝固因子（V、VIII、XI、XIII）などが、吸着されている。
血小板凝集で形成される血小板血栓は、不安定なので、以下のような血液凝固反応により、フィブリン網が形成され、血小板血栓は、補強される。
２．血液凝固（二次止血）
凝集した血小板のリン脂質は、血液凝固反応が効率的に進行するのに必要な場となり、血液凝固を促進する。
血液凝固では、最終的に、フィブリノーゲン（第I因子）から、フィブリンポリマー（フィブリン網）が、形成される。
血液凝固機序には、１２ケの血液凝固因子（ローマ数字で、I～XIIIまで、第VI因子は欠番）と、リン脂質（血小板膜）と、カルシウムイオンが関与する。
血管外にもれた血液は凝固する（外因系血液凝固）が、血管内でも、血液の凝固は起こる（内因系血液凝固）。
外因系血液凝固は速い（１０～１３秒で完了する）が 内因系血液凝固の進行は遅い（１５～２０分を要する）。
血液凝固因子は、I～XIIIまで番号が付けられている（第VI因子は欠番で、存在しない）。
血液凝固カスケードと、カリクレイン・キニン系系との関連を、下図に示す。
内因系血液凝固は、血管内皮細胞が破壊されることが契機で、始まる。
血液が血管内皮細胞下組織（コラーゲン）に接すると、第XII因子（Hageman factor）の活性化に引き続いて、ドミノ倒し的に血液凝固因子が活性化される（接触相）。生じた活性化第IX因子は、血小板膜のリン脂質（PL）に結合して、［活性化第IX因子-カルシウムイオン-第VIII因子-血小板膜リン脂質］のごとき複合体を形成する。血小板膜リン脂質は、血小板第３因子とも呼ばれる（血小板第３因子様リン脂質：PL）。
この複合体は、第X因子を活性化し、活性化された第X因子は、プロトロンビンをトロンビンにする。
こうして生じたトロンビンは、フィブリノゲンを分解してフィブリン（線維素）にする。
フィブリン分子は、ただちに重合して、フィブリン網が形成される。
内因系血液凝固の進行が遅いのは、第XII因子の活性化から、第IX因子が活性化されるまで、時間を要するため。
内因系血液凝固は、血管を保護するように働く。
内因系血液凝固は、関与する因子が、循環系（血液内）に存在する。
トロンビンは、TXA2をバイパスして、血小板を活性化させる。
ｂ．外因系血液凝固
外因系血液凝固は、外傷などの際に、損傷組織から、組織因子が放出されることで、始まる。
組織因子 （tissue factor：Tf、第III因子）によ り開始される、外因系血液凝固は、生理的な止血で、最も重要な働きをしている。
組織因子は、各種組織の細胞のミクロゾームの膜蛋白質。組織トロンボプラスチンは、組織因子とリン脂質（PL）の複合体。組織因子は、通常は、血管内皮細胞、単球などでは、合成されていないが、血管外膜の線維芽細胞では活発に合成されている。
組織因子は、特に脳、肺、胎盤に、多く存在する。
組織因子は、インターロイキン 1（IL-1） で刺激されると、細胞膜の表面に出現する。
組織損傷で流入した組織因子は、活性化された第VII因子（VIIa）と、カルシウムイオン（第IV因子）と、血小板膜などのリン脂質とで、複合体を形成する。
この複合体［活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質］は、第X因子を活性化し、それ以降、内因系血液凝固と同じ反応で、フィブリン網が形成される。
最近は、複合体［活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質］が、第IX因子を活性化させ、第X因子を活性化させる経路が重要視されている。
フィブリン網のあいだに赤血球が閉じ込められ、赤い凝固血塊ができる。
血管内にできた凝固血塊が、（赤色）血栓。
３．線維素溶解（線溶）
線溶により、血栓は徐々に溶解され、傷が修復される頃には、凝血塊は消失する。
プラスミノゲンが、組織プラスミノゲンアクチベーター（t-PA）により活性化されて、プラスミンになる。
プラスミンは、フィブリン（線維素：繊維素）を分解し、血栓が溶解され、フィブリン分解産物（FDP）ができる。
α2-プラスミンインヒビター（α2-PI）は、プラスミンのインヒビターとして重要。
t-PAは、血管内皮細胞で産生されて、循環血液中に分泌される。
血液中t-PA値は、血栓が形成されやすい、心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病の患者では、反応性に高値を示す。
ｂ．プラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）
PAI-1（パイ・ワン）は、t-PAと複合体を形成し、t-PAを除去する。そのため、プラスミンが産生されにくくなり、線溶系が抑制される。
PAI-1は、血小板および血管内皮細胞に由来する。脂肪細胞（adipocyte）も、PAI-1を分泌する。
血液中のt-PA-PAI-1複合体は、朝８時頃に一番高値で、午後から夕方に低値を示す、日内変動がある。
播種性血管内凝固症候群（DIC）では、血液中のt-PA-PAI-1複合体が増加する。
エンドトキシン血症では、血液中のPAI-1は、著明に増加するが、t-PAも血管内皮細胞から放出される。
インターロイキン-1（IL-1）は、PAI-1の血管内皮細胞からの放出を濃度依存性に増加させるが、t-PAの放出は抑制する。（IL-1が産生される炎症時は、フィブリンが分解されず、血栓が形成されやすくなる。）
運動も、血液中PAI-1濃度を低下させる。
不安定狭心症患者では、血液中のPAI-1は、安定労作狭心症患者に比べて、亢進している。
急性心筋梗塞の患者では、血液中のPAI-1は、亢進している。
ただし、急性心筋梗塞の自然再開通例では、血液中のPAI-1は、むしろ低下している。
アルドステロンは、PAI-1産生を増加させる。
４．抗凝固因子
体内では、ドミノ倒し的に進む血液凝固が、無限に進行するのを防ぐため、活性化された凝固因子を網内系で処理したり、抗凝固因子により凝固反応がネガティブフィードバックを受ける機構が存在する。
血液中の抗凝固因子には、アンチトロンビンIII（ATIII）、プロテインC、プロテインSがある。
ａ．アンチトロンビンIII（ATIII）
ATIIIは、肝臓で産生される。
ATIIIは、セリンプロテアーゼインヒビター：ATIIIは、主として、セリンプロテアーゼであるトロンビン（活性化された第II因子）を不活化するが、活性化された第X因子（第Xa因子）、第IX因子（第IXa因子）、プラスミン、カリクレインをも、不活化する。
この不活化作用は、ATIIIが、血管内皮表面に存在するグリコサミノグリカン（ヘパラン硫酸：heparin sulphat proteoglycans、注１）と言う糖鎖と、複合体を形成して、発現する。そのため、ヘパリンを投与すると、ATIIIによる不活化作用の速度が、速められる。
播種性血管内凝固症候群（DIC）では、活性化された凝固因子を不活化するために消費され、低値となる。
ｂ．トロンボモジュリン（TM）
血管内皮細胞表面のTMは、血管内凝固で生じたトロンビンと結合し、トロンビンの凝固活性を直接阻害する。
形成されたトロンビン-TM複合体は、プロテインCを活性化させる。活性化されたプロテインCは、第Va因子と第VIIIa因子を不活化させ、凝固反応を阻害する。
血液中のTM値は、播種性血管内凝固症候群（DIC）や糖尿病性血管障害（注２）などで、増加する。
また、川崎病では、尿中のTM排泄量が増加する。
ｃ．プロテインC
プロテインCは、肝臓で合成される。
プロテインCの合成には、ビタミンKが必要。
血管内で生成したトロンビンは、血管内皮細胞膜上のトロンボモジュリン（TM）に結合する。
プロテインCは、TMと複合体を形成したトロンビンにより、血管内皮細胞表面において分解を受け、活性化される。トロンビンが、血管内皮細胞上のトロンボモジュリン（TM）と結合すると、血管内皮細胞上のプロテインC受容体と結合したプロテインC（PC）を活性型プロテインC（APC）に変える。
活性化プロテインC（APC）は、補因子であるプロテインSと結合して、血小板や血管内皮細胞上で、活性化された凝固因子（第Va因子、第VIIIa因子）を不活化し、血液凝固反応の進行を遅滞させる。
活性化プロテインCは、糖鎖構造に、フコシル化オリゴサッカライドを持ち、血管内皮障害を緩和する言う。
血液中プロテインC値は、播種性血管内凝固症候群（DIC）では消費され、低値となる。
プロテインCの遺伝的欠損症は、約500人に１人といわれ、反復する血栓症として発症するという。
また、プロテインCの欠損や低下は、ワーファリンのようなビタミンＫ拮抗性抗凝固剤の投与や、腸内細菌叢の破壊によるビタミンＫ異常により、発症するという。
d．プロテインS
プロテインSは、プロテインCと同様に、肝臓で、ビタミンK依存性に産生される。
プロテインSは、活性化プロテインC（APC）と共同して、活性型凝固第V因子（Va）、及び、第VIII因子（VIIIa）を不活性化させ、新たに活性型第X因子（Xa）やトロンビンが痙性されることを阻害することで、抗凝固的に作用する。プロテインSは、血液中では、６０％が補体蛋白C4b（C4bp）と結合して存在し、C4bpと結合していない遊離型プロテインSのみが、抗凝固的に作用する（抗血栓能がある）」。
プロテインSのコファクター活性（APCの補因子としてAPCと共同的に示す抗凝固作用）は、妊婦、経口避妊薬の服用、SLE、ネフローゼ症候群では、低下する。これは、遊離型プロテインSが減少するため。新生児では、血中C4bp（C4BP）が低値のため、プロテインS活性は、上昇する。
５．ビタミンK
プロトロンビン（第II因子）、 第VII因子、第IX因子、第X因子の４因子は、肝臓での産生に、ビタミンKが必要なので、ビタミンK依存性凝固因子と呼ばれる。
プロトロンビンは、ビタミンKが欠乏すると、活性のない、PIVKA II（protein-induced by vitamin K absence or antagonist：ピブカ）になる。従って、PIVKA IIは、ビタミンK欠乏の指標になる。
ワーファリン（Warfarin）と言う薬は、肝臓でのビタミンＫ依存性凝固因子の産生を抑制し、PIVKA IIを増加させ、血栓形成を予防する。
ヘパプラスチンテストは、トロンボテストと同様に、肝臓で合成される血液凝固因子のII因子、VII因子、X因子活性を、判定する検査。
ヘパプラスチンテストは、ビタミンK欠乏時に肝臓で作られるPIVKA（血液凝固因子活性を持たない異性体蛋白）に影響を受けないので、肝臓で、合成される血液凝固因子量（凝固活性）を、忠実に反映する。
従って、ヘパプラスチンテストは、ビタミンK欠乏症の診断、ビタミンK剤投与の指標として、利用される。
他方、トロンボテストは、PIVKAの影響をも含めた凝固活性を反映するので、ワーファリンなどによる抗凝血薬療法のモニターに用いられる。
トロンボテストは、PIVKA-Iiの影響を受け、実際の凝固活性より、低値を示す。
６．フィブリノーゲン
血漿フィブリノーゲン（第I因子）が、高値だと、冠動脈疾患（心筋梗塞など）や、脳梗塞の発症リスクが、高まる。
日本人より、ハワイ日系人の方が、血漿フィブリノーゲン値は、高い。
鉄（肉類の摂取に由来する）、砂糖、カフェインの摂取量が多いと、血漿フィブリノーゲンが、上昇する。
７．血小板と血液凝固
血流が停滞すると、内因系血液凝固が活性化され、凝固血栓が形成される。
血流が停滞し凝固血栓が形成される機序として、リポ蛋白説と赤血球膜プロテアーゼ説などが提唱されている。
リポ蛋白説：リポ蛋白レムナントの表面に存在する陰性荷電リン脂質により、内因系血液凝固が活性化され、XI因子をXIIa因子が活性化させたり、IX因子をXIIa因子やカリクレインが活性化させる。
赤血球膜プロテアーゼ説：赤血球膜上に存在するプロテアーゼ（好中球やマクロファージから放出されるエラスターゼと同様の因子）が、血流が停滞した際に、IX因子を活性化させる。また、陰性荷電リン脂質（赤血球膜由来のマイクロパーティクルでリゾホスファチジン酸から誘導される）が、内因系血液凝固を活性化させる。
内因系血液凝固では、（XIIa因子により、）XI因子が、陰性荷電脂質などの生体異物面や、リポ蛋白レムナント膜上で活性化される。活性化されたXIa因子は、（外因系血液凝固と同様に、活性化された血小板の膜上で、）IX因子を活性化させる。活性化されたIXa因子は、外因系血液凝固と同様に、血小板の膜上で、X因子を活性化させ、凝固反応が進展する。また、血小板の膜上では、トロンビン（IIa）によって、XI因子が効率良く活性化される。
このように（活性化され血小板凝集を起こした）血小板は、血液凝固（外因系血液凝固も内因系血液凝固も）を、促進させる場となる。
血流が停滞した際、血小板が活性化され血小板凝集が起こる（血小板血栓が形成される）と、内因系血液凝固も活性化され、凝固血栓が形成される。
脂質（陰性荷電リン脂質やリポ蛋白レムナント）は、血小板と一緒に、特に、内因系血液凝固を進展させる。
従って、血液中にこれらの脂質が多いと、血栓を形成し易くなると、考えられる。
注１：ヘパラン硫酸とヘパリンは、グルコサミンを含むので、グリコサミノグリカンと呼ばれる。
注２：糖尿病では、毛細血管障害が起こるが、動脈側の毛細血管の基底膜が肥厚することが、特徴とされる。
参考文献
・山本一彦、他：カラー図解 靭帯の正常構造と機能 ＩＶ 血液・免疫・内分泌 （日本医事新報社、2002年）．
・森亘、桶田理喜、監訳：ロビンス 基礎病理学 第７版、廣川書店、平成16年．
・藤巻道男：出血傾向のスクリーニング検査、日本医師会雑誌、第109巻・第2号、220-224、平成5年1月16日．
・血漿フィブリノーゲンに及ぼす食生活の影響－鉄、砂糖、カフェイン摂取量増大で上昇、Medical Tribune 循環疾患版、87頁、2006年7月27日号．
・鈴木宏治：質疑応答 血液凝固と血小板、日本医事新報、No.4313（2006年12月23日）、87-88頁．
・吉岡章、杉本充彦：アンチトロンビン（AT）、プロテインC（PC）、プロテインS（PS）、最新 臨床検査のABC、日本医師会雑誌 第135巻・特別号（2）、生涯教育シリーズ－70、S89-90頁、平成18（2006）年10月．
・鈴木宏治：プロテインＣ、プロテインＳ、ＡＰＣレジスタンス、トロンボモジュリン：臨床検査ガイド 1999～2000、696-702頁、文光堂（1999年2月20日、第１版第１刷発行）．
