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 血小板凝集

 血小板の表面は、糖鎖が存在し(糖蛋白質により覆われている)、血管内皮細胞は、陰性荷電を帯びている。その為、正常な血管内では、血小板と、血管内皮細胞は、結合しないので、血小板の凝集は、起こらない。

 1.血小板の構造
 骨髄の巨核球の細胞質が、ちぎれて、血小板として、血中に、出る。
 血小板は、2〜4μmの円盤形(円板形)をしている。
 血小板には、核は存在しないが、微小管により、形態が保たれる。
 血小板には、濃染顆粒(密顆粒)が存在し、アデノシンニリン酸(ADP)ATP、セロトニン、Ca2+、を含む。また、α顆粒が存在し、フィブリノゲン、vWF、凝固第V因子、血小板第4因子、血小板由来成長因子(PDGF)、fibronectin、α1-antitrypsin、β-トロンボグロブリン(β-thromboglobulin:β-TG)、P-セレクチン、トロンボスポンジン(TSP)、などを含む。
 血小板には、開放小管系が存在し、細胞膜と通じていて、Ca2+が流入したり、顆粒細胞内容が、放出される。
 血小板には、ミトコンドリアとグリコーゲン顆粒が存在し、ADP、ATPが、生成されている。
 血小板は、不活性状態では、円盤形をしているが、活性化すると、球状に形を変え、偽足(突起)を出す。

 血小板は、濃染顆粒(ADP、ATP、Ca2+などを含む)、α顆粒(フィブリノゲン、vWF、凝固因子などを含む)、ミトコンドリア、解放小管系(open canalicular system:放出反応の際に、顆粒の内容物が放出される経路となり、血小板膜表面に、開口部が存在する)、暗調小管系(滑面小胞体に相当し、Ca2+を貯蔵する)、細胞骨格(微小管、細線維)を有するが、核は有しない。

 2.血小板凝集
 血小板の表面は、糖蛋白質で覆われ、血管内皮細胞は、陰性荷電を帯びている。その為、正常な血管内では、血小板と、血管内皮細胞は、結合しない。
 血管内皮細胞が賛成するPGI2は、血小板の活性化を、阻害する。

(参考文献のNikkei Medical 2000年1月号、75頁の後藤信哉氏等の図6を参考に作成)
 血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンが露出し、コラーゲンに、血漿中のvon Willebrand因子(vWF:フォン・ウィルブランド因子、フォン・ヴィレブランド因子)が結合する。なお、血液中の凝固因子が、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに接触すると、内因系血液凝固が、開始される。
 このvWFに、血小板が、血小板膜糖蛋白のGPIb受容体(GPIb-V-IX)を介してつながれ(注1)、血管内皮細胞下組織に粘着して停滞する(一次凝集)。
 粘着した血小板は、刺激伝達機構が働いて、活性化される。
 円盤状だった血小板は、長い偽足を出して、中央部が隆起した目玉焼き状に胞体を進展させる。

 活性化された血小板では、開放小管系を介するCa2+流入や、貯蔵Ca2+の放出が起こり、細胞内Ca2+が、上昇する。
 その結果、脱顆粒が起こり、濃染顆粒(密顆粒)のADPやセロトニンが、細胞外に放出される。
 また、細胞内のホスホリパーゼA2PLA2が活性化され、TXA2が、放出される。
 その結果、最初に活性化された血小板周囲の血小板も、二次的に活性化される。
 二次的に活性化された血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体が発現する。
 血小板のGPIIb/IIIa受容体どうしを、血漿中のvon Willebrand因子(vWF)やフィブリノゲンがつなぎ、血小板が凝集する(注2)。
 血流のずり応力により、vWF(やフィブリノゲン)によりつながれた血小板は、引っ張られて刺激される。
 ずり応力とは、血小板を歪ませて引きちぎろうとする血流の力のこと。
 高いずり応力が働くと、GPIIb/IIIa受容体を介するvWFとの結合が盛んに行われ、血小板の凝集が進む。
 
 ずり応力で刺激された血小板は、活性化され、濃染顆粒から放出されるアデノシンニリン酸(ADP)やセロトニン、アラキドン酸から生成されるTXA2は、新たに他の血小板のGPIIb/IIIa受容体を活性化させ、凝集を促進させる。
 また、α顆粒から放出されるフィブリノゲンが、GPIIb/IIIa受容体(γ鎖)どうしをつなぎ、血小板の結合が強固にされる。なお、フィブリノゲンを介したGPIIb/IIIa受容体(γ鎖)による血小板の結合より、vWFを介するGPIIb/IIIa受容体(α鎖)による血小板の結合の方が、血小板どうしの結合力が、強い。
 また、血小板から、マイクロパーティクルと呼ばれる、微小な膜小胞体が、放出される。
 円盤状だった血小板は、棘状の偽足を出して、球状に変形し、相互に接触し、凝集する(二次凝集)。

 血小板では、フィブリノゲンによりGPIIb/IIIa受容体γ鎖)とつながれている結合は、低いずり応力が働くと、はずれてしまうが、vWFによりGPIb受容体及びGPIIb/IIIa受容体(α鎖)とつながれている結合は、高いずり応力が働いてもはずれないらしい。

 血小板の活性化には、血小板膜上のCaチャネルからのカルシウムイオン(Ca2+)の流入を要する。
 降圧剤(血圧を下げる薬剤)として用いられる、Ca拮抗剤は、Ca2+の流入を抑制し、血小板凝集を抑制するおそれがある
 Ca拮抗剤は、血小板凝集を抑制する、PGI2の産生を増加させる。

 動脈硬化を来たした血管は、血管内皮細胞が、障害される為、血小板が凝集し、血栓を、形成し易い。

 血小板が凝集して形成される一次血栓(血小板血栓)は、不安定で、剥がれ易い。
 血小板凝集で形成される血小板血栓は、不安定なので、血液凝固反応により、フィブリン網が形成され、血小板血栓は、補強される
 一次血栓上で、血液凝固因子が活性化され、フィブリン線維が形成され、フィブリン線維の網が、一次血栓を覆って、血栓を強化し、二次血栓(フィブリン血栓)が、形成される。
 二次血栓(フィブリン血栓)は、強固で、剥がれ難く、血管壁の損傷が、修復されるまで、再出血を防ぐ。
 血流が速い動脈内では、一次血栓(血小板血栓)が形成されやすく、血流が遅い静脈内では、二次血栓(フィブリン血栓)が形成されやすい。

 3.血小板凝集能亢進症
 血小板凝集能が亢進すると、血液の粘度(血液粘稠度)が高まり、主に、細い動脈の血行が障害される。
 血小板凝集能の亢進(血小板凝集能亢進症)は、高血圧症、高脂血症と同様に、血管障害(動脈硬化)の危険因子:高血圧症、高脂血症では、太い動脈に動脈硬化を来たすが、血小板凝集能亢進症では、主に、細小動脈の動脈硬化である線維性硝子様肥厚などを来たし、血行(脳血流など)が、低下する(血流不全を来たす)。
 血小板凝集能亢進症は、慢性頭痛、片頭痛、回転性めまい、脳白質病変、痴呆(ビンスワンガー痴呆)、物忘れ、など、多数の疾患の発症に関連している。
 血小板凝集能亢進症では、血液の粘度が高まり、慢性的な脳循環障害、脳血流量の低下を来たす。

 血小板凝集能を低下させる作用(血小板凝集能抑制作用)が、最も強いのは、塩酸チクロピジン。次いで、アスピリンが、血小板凝集能抑制作用が、強い。

 4.EDTA依存性偽性血小板減少症
 EDTA(ethylenediamine tetra-acetate:エチレンジアミン四酢酸)は、試験管などで、抗凝固剤として使用されている。
 EDTAは、GPIIb/IIIa受容体を介したり、血小板の膜構造や膜電位に直接影響して、血小板を凝集しやすくする。
 血液中の自己抗体(IgG、IgM、IgA)のFab部分とFc部分が、EDTAによりカルシウム(Ca)とキレートした血小板と反応し、血小板凝集塊を形成する。自己抗体は、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体近傍に対する抗体と言われる(自己抗体のFab部分が、血小板のGPIIb/IIIa受容体を介して、血小板と結合する)。
 その為、EDTA添加採血(EDTA入りの試験管に採血)した場合、EDTAの存在下で、血小板が凝集して、血球をsizeで測定する自動血球計数器では、凝集した血小板を計測しないので、血小板減少と、誤って、判定されることがある。
 このようなEDTA依存性偽性血小板減少症(偽血小板減少症:pseudothrombocytopenia)では、塗沫標本を顕微鏡下で観察して、血小板の凝集塊がないか、観察する。また、クエン酸ナトリウム添加採血か、ヘパリン添加採血して、自動血球計数器で、測定し直す。

 5.血小板血栓と凝固血栓
 血小板血栓は、速い血流下で、高ずり応力が作用して、主に、血小板が活性化され、血小板凝集が起こり、生じる(動脈中に形成される動脈血栓など)。
 凝固血栓は、緩い血流下(低いずり応力下)で、血液凝固が起こり、フィブリン塊が形成され、生じる。心房細動や深部静脈血栓症では、血流が停滞し、主に、凝固血栓が形成される。
 血小板血栓には、抗血小板凝集薬(アスピリンなど)が有効で、凝固血栓には、抗凝固薬(ワルファリン)が有効。

 6.血小板と血液凝固
 血流が停滞すると、内因系血液凝固が活性化され、凝固血栓が形成される。

 血流が停滞し凝固血栓が形成される機序として、リポ蛋白説と赤血球膜プロテアーゼ説などが提唱されている。
 リポ蛋白説:リポ蛋白レムナントの表面に存在する陰性荷電リン脂質により、内因系血液凝固が活性化され、XI因子をXIIa因子が活性化させたり、IX因子をXIIa因子やカリクレインが活性化させる。
 赤血球膜プロテアーゼ説:赤血球膜上に存在するプロテアーゼ(好中球やマクロファージから放出されるエラスターゼと同様の因子)が、血流が停滞した際に、IX因子を活性化させる。また、陰性荷電リン脂質(赤血球膜由来のマイクロパーティクルでリゾホスファチジン酸から誘導される)が、内因系血液凝固を活性化させる。
 外因系血液凝固では、組織の陰性荷電リン脂質膜上で、組織因子(III因子)・VIIa因子複合体が、Ca2+(IV因子)とMg2+の存在下で、IX因子を活性化させる。活性化されたIXa因子は、活性化された血小板(凝集した血小板)の膜上で、VIII因子と複合体(X因子活性化複合体)を形成し、Ca2+(IV因子)とMg2+の存在下で、X因子を活性化させる(組織因子が多量に存在する際には、組織因子・VIIa因子複合体は、直接X因子を活性化させる)。活性化された。Xa因子は、活性化された血小板の膜上で、Va因子と複合体(プロトロンビン活性化複合体)を形成し、プロトロンビン(II因子)をトロンビン(IIa)にする。

 内因系血液凝固では、(XIIa因子により、)XI因子が、陰性荷電脂質などの生体異物面や、リポ蛋白レムナント膜上で活性化される。活性化されたXIa因子は、(外因系血液凝固と同様に、活性化された血小板の膜上で、)IX因子を活性化させる。活性化されたIXa因子は、外因系血液凝固と同様に、血小板の膜上で、X因子を活性化させ、凝固反応が進展する。また、血小板の膜上では、トロンビン(IIa)によって、XI因子が効率良く活性化される。

 このように(活性化され血小板凝集を起こした)血小板は、血液凝固(外因系血液凝固も内因系血液凝固も)を、促進させる場となる。
 血流が停滞した際、血小板が活性化され血小板凝集が起こる(血小板血栓が形成される)と、内因系血液凝固も活性化され、凝固血栓が形成される。

 脂質(陰性荷電リン脂質やリポ蛋白レムナント)は、血小板と一緒に、特に、内因系血液凝固を進展させる
 従って、血液中にこれらの脂質が多いと、血栓を形成し易くなると、考えられる。

 7.その他
 ・血小板輸血は、血小板数が2万以下の場合に、保険適応が認められる。

 注1:von Willebrand因子(vWF)は、血小板膜糖蛋白のGPIb受容体を介しても、GPIIb/IIIa受容体のα鎖を介しても、結合する。

 注2:血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体は、α鎖を介して、vWFと結合し、γ鎖を介して、フィブリノゲンと結合する。
 血小板膜糖蛋白のGPIb受容体は、vWFと結合する。

 注3セロトニン(5-hydroxvtryptamine:5-HT)は、生理的活性アミン(biogenic amines)の一種で、血管収縮作用がある。
 セロトニンは、人体には、10mg程度存在する。セロチニンの90%以上は、腸(小腸)に存在する:小腸のエンテロクロマフィン細胞(EC細胞)が産生して放出したセロトニンを、血小板が、腸の血管内で取り込む(能動輸送)。血小板(濃染顆粒)には、セロトニンの約8%が存在し、血小板が凝集すると放出される。なお、腸には、首から下の神経の55%、微小な血管の60%が、存在する。小腸には、パイエル板(絨毛が存在しない部位:30〜40個存在)など、免疫機構も存在し、病原体が侵入した際に、下痢などで、体内から追い出す。
 セロトニンは、2%が中枢神経系に存在し、神経伝達物質として作用する:血液中のセロトニン(血小板に含まれるセロトニンなど)は、血液脳関門を通って、脳に移行することはない。セロトニンは、ストレスが高まると、神経終末からの分泌が増加し、他の神経伝達物質のドーパミン(喜び、快楽)、ノルアドレナリン(恐れ、驚き)の情報を制御し、精神を安定させる。
 セロトニンは、発痛物質(ブラジキニンなど)による発痛作用(痛み)を、増強させる。

 参考文献
 ・鹿野高明、他:症例解説 ETDA依存性偽性血小板減少症 小児科 36: 巻頭 1995年.
 ・山本一彦、他:カラー図解 靭帯の正常構造と機能 IV 血液・免疫・内分泌 (日本医事新報社、2002年). 
 ・藤田稠清:「血小板凝集能亢進症」 重要で新しい血管の危険因子 日本醫事新報 No.4238(2005年7月16日)、26-32.
 ・高志昌宏、大滝隆行、小又理恵子:5.冠動脈血栓 Nikkei Medical 2000年1月号、75頁.
 ・川合陽子:質疑応答 偽血小板減少症を確認するための再採血、日本医事新報、No.4299(2006年9月16日)、90-91頁.
 ・鈴木宏治:質疑応答 血液凝固と血小板、日本医事新報、No.4313(2006年12月23日)、87-88頁.
 ・第1回「保険部だより」、24小県医第59号、平成24年5月1日.

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