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 アルドステロン

 アルドステロンは、尿細管腔側(刷子縁膜側)のNa+チャネル(ENaC:epithelial sodium channel)を介して、Na+を尿細管細胞に取り込み、基底膜側(血管側)のNa+/K+-ATPase(Na pump)で汲み出すと言う、Na+再吸収の経路を、活性化させる(注1)。

 遠位尿細管や集合管の上皮細胞では、基底膜側(血管側)のNa+/K+-ATPaseで、細胞内のNa+を、細胞外(血液中)に汲み出し、尿細管腔側のNa+チャネルENaC) から、尿細管腔の原尿中のNa+を、細胞内に流入させる。この際、同時に、K+とH+が、血液中から尿細管腔へ転送される。
 アルドステロンは、腎臓でのナトリウム再吸収(Na+再吸収)と重炭酸イオン(HCO3-)の吸収を促進し、ナトリウム再吸収に伴う水の再吸収を促進し、交換に、カリウム(K+)と水素(H+)の尿中排泄を促進する。その為、原発性アルドステロン症では、高血圧、高Na血症、低K血症、代謝性アルカローシスが現れる。

 アルドステロンは、副腎皮質の球状層から分泌される。
 アルドステロンは、炎症を促進する。

 アルドステロンは、RAA系(レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系)で産生されるアンジオテンシンIIにより、副腎皮質から分泌される。

 体液量は、体内のNa+量により決定される。体内のNa+量は、主にRAA系により調節される。体内のNa+量が低下すると、腎臓の傍糸球体装置が、尿細管液(原尿)のCl-濃度の低下を感知したり、血圧の低下(体液量の低下)を感知すると、レニンの分泌が増加し、アンジオテンシンIIにより、アルドステロンが分泌され、腎臓でのNa+再吸収が増加し、体液量が増加し、血圧が上昇(回復)する。
 アルドステロンの分泌は、アンジオテンシンII(ATII)、カリウム(K)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)によって、刺激される。


 原発性アルドステロン症(PA:primary aldosteronism)など、アルドステロン分泌が亢進すると、高血圧(頭痛)、高Na血症、低K血症(筋力減退、腎濃縮能の低下による多飲・多尿・低張尿)、代謝性アルカローシスが出現する。

 1.アルドステロンは、Na+再吸収を促進する
 
アルドステロンは、遠位尿細管で、尿細管細胞の尿細管腔側(刷子縁膜側:brush boder:apical site)では、Na+チャネルENaC)を活性化させ、尿細管腔内(原尿中)のNa+を細胞内に流入させ、基底膜側(血管側:basolateral site)では、Na+/K+-ATPase(Na pump)を活性化させ、Na+を細胞内から細胞外(血液中)に汲み出すことで、Na+の再吸収を促進させる。なお、Na+の再吸収は、Na+-HCO3-共輸送系により行われるので、アルドステロンは、重炭酸イオン(HCO3-の吸収をも促進する。
 この結果(原尿中からNa+が細胞内に流入した結果)、尿細管腔側にはマイナス電位(陰性荷電)が生じ、管腔側膜の電位依存性Kチャネルから、K+が、原尿中に排泄(放出)される。腎臓の集合管(集合尿細管)で行われるK+排泄は、体内のK調節に最も重要であり、主に、アルドステロンが調節している。

 アルドステロンは、Na+/K+-ATPaseの合成を促進するのではない。アルドステロンは、細胞質内に予め存在するNa+/K+-ATPaseを、基底膜側の細胞膜表面にリクルートさせる。その結果、基底膜側のNa+/K+-ATPaseにより、細胞内からNa+が、細胞外(血液側)に汲み出され、細胞内のNa+濃度が低下して、尿細管腔側では、ENaCが開いて、細胞内に、Na+が取り込まれて、Na+の再吸収が促進される。同時に、Na+-K+-2Cl-共輸送体、水チャネル(AQP-1:aquaporin-1)、Cl-チャネルを介して、Cl-、水が再吸収される。さらに、尿細管腔側では、Na+/H+交換輸送体を介して、H+が原尿中に排泄されると考えられる。

 アルドステロンは、Na+チャネル(ENaC)の合成を促進するのではなく、尿細管腔側の細胞膜に予め存在していたNa+チャネル(ENaC)を、迅速に活性化させる。

 抗アルドステロン薬(スピロノラクトンなど)は、アルドステロン受容体に結合して、アルドステロンの作用を抑制する:Na+/K+-ATPaseの活性が抑制されるので、むしろ、高K血症を起こしやすい。

 Na+は、尿細管腔内からENaCにより、尿細管上皮細胞内に取り込まれ、Na+/K+-ATPaseにより、細胞外(血液側)に汲み出される(下図にで示す)。
 2.PGE2は、Na+再吸収を抑制する
 cAMPは、PKA(Aキナーゼ)を介して、Na+/K+-ATPase、Na+チャネル(ENaC)、K+チャネル、Cl-チャネル、Na+-K+-2Cl-共輸送体、K+-Cl-共輸送体を刺激し、Na+/H+交換輸送体を抑制する。
 PGE2は、Na+/K+-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa+再吸収を抑制する:PGE2は、尿細管では、抑制性G蛋白(Gαi)を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによりNa+/K+-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。

 アドレナリン等は、(α1受容体の)Gαq蛋白を介して、PLC系(ホスホリパーゼC)を活性化させ、ジアシルグリセロール(DAG)を生成し、PKC(Cキナーゼ)を活性化させて、Na+/H+交換輸送体と、Na+-HCO3-共輸送系を活性化させる。なお、AC(アデニル酸シクラーゼ系)が活性化され、細胞内cAMP濃度が上昇し、PKA(Aキナーゼ)が活性化されると、Na+/K+-ATPase、H+/K+-ATPaseが活性化される。

 3.アルドステロンは、血管炎症反応を亢進させる
 近年、アルドステロンには、血管の炎症を起こす作用があることが、注目されている。

 ・アルドステロンは、COX-2や、MCP-1(ヒト単球走化活性因子:注2)を発現させる。このアルドステロンの作用は、アルドステロン・ブロッカーで、抑制される。

 ・アルドステロンは、心筋の線維化、左室肥大を引き起こすとされる。アルドステロンは、腎臓のメサンギウム細胞領域のミネラロコルチイコイド受容体(MR)に作用して、メサンギウムの細胞外基質を増加させて、糸球体硬化症など、腎臓の線維化にも影響していると考えられている。

 ・アルドステロンは、主に、副腎皮質球状層で産生されるが、心筋からもアルドステロンが産生される。
 アルドステロンは、腎臓の遠位尿細管からのNa再吸収(と水再吸収)を促進させる(H+やK+の排泄が促進される)。
 アルドステロンは、直接、心筋や血管平滑筋に作用し、増殖を促進させたり、酸化ストレスを増加させる。

 ・アルドステロンは、NADHオキシダーゼ(NADPH酸化酵素)を発現させ、ROS(reactive oxygen species:活性酸素種)の産生を亢進させ、酸化ストレスを産生させる。その為、
アルドステロンは、LDLの酸化を亢進させ、動脈硬化を進展させる
 ROSは、さらに、NF-Bを活性化させ、VEGF(vascular endothelial growth factor:血管内皮増殖因子)、MCP-1PAI-1を発現させる。VEGFは、血管内皮細胞を増殖させ、血管新生を促進させ、糖尿病性血管障害を来たす。
 NF-Bは、また、I-Bの発現を低下させることにより、炎症性サイトカインの遺伝子を活性化させ、血管障害を来たす。

 ・アルドステロンは、副腎皮質のみならず、病的な心臓組織からも、合成、産生されている可能性が、示唆されている。

 ・アルドステロンエスケープ:アルドステロンは、最初は、Na+再吸収を増加させ、尿中Na+排泄量が低下して、体重が増加するが、長期的には、逆に、尿中Na+排泄量が増加して、体重が、正常化する。
 アルドステロンブレークスルー:ACE阻害剤を内服すると、血症アンジオテンシンII(AII)濃度は、抑制されるが、半数以上の患者さんでは、血漿アルドステロン濃度は、いったん低下した後、治療前より、むしろ、上昇することがある。これは、アンジオテンシンII(AII)は、ACE以外の経路で、産生される為、アンジオテンシンII(AII)が増加して、アルドステロンも増加することが理由と考えられている。また、アルドステロンは、AIIを介さないで、産生されることも、考えられる理由の一つ。
 アルドステロンブレークスルーは、長期間(6カ月以上)、ACE阻害剤や、AII受容体拮抗剤(ARB)など、RAA系(レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系)を抑制する薬剤を投与し、いったん低下していた血漿アルドステロン濃度が、再び、上昇し始める現象。アルドステロンブレークスルーにより、血漿アルドステロン濃度が上昇しても、正常範囲内であり、高血圧になることはないが、臓器障害は進展し易くなると言われる。

 ・血中アルドステロン値は、体位により、変動する。
 アルドステロンの分泌は、主にレニン・アンジオテンシン系(RAA系)により調節されるので、腎血流量によって、変動する。
 血中アルドステロン値は、臥位で最も低く、座位では臥位の1.5倍、立位では臥位の2倍に増加する。
 血中アルドステロン値(アルドステロン分泌能)を正確に評価するには、食塩摂取量を一定(通常9g/日)にして、朝食を止めて2時間以上安静臥床させた後に、採血をする方が良い(体位の影響を避ける為には30分〜1時間程度安静臥床させてから採血する)。
 月経周期がある女性では、卵胞期(月経初日から10日以内)に採血を行う。

 ・グリチルリチン(甘草に含まれる)や甘草を含む漢方薬を、大量に服用すると、偽性アルドステロン症により、血中アルドステロンが低下することがある。
 甘草を漢方薬で摂り過ぎると、偽性アルドステロン症(Naが貯留したり低K血症を伴う)が引き起こされる。甘草による偽性アルドステロン症の副作用は、五苓散によって著明に改善する。柴苓湯(小柴胡湯+五苓散)も、有用。ネフローゼ症候群(微小変化群)の治療に、柴苓湯、五苓散、小柴胡湯が用いられた。

 ・血中アルドステロン濃度は、降圧剤投与により、影響を受ける。
 Ca拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)、β-ブロッカー(β遮断薬)は、服用中に、血中アルドステロン濃度が低下する。利尿薬は、服用中に、血中アルドステロン濃度が上昇する。α-ブロッカー(α遮断薬)は、影響が少ない。

 注1:アルドステロンは、集合管のPC cell(principal cell:主細胞)の尿細管腔側に存在するNa+チャネル(ENaC)やNa+/H+交換輸送体、基底膜側に存在するNa+/K+-ATPaseを活性化させ、Na+再吸収を促進させ、また、K+チャネルを活性化させて、 K+排泄を促進させる。
 アルドステロンは、集合管のIC cell(intercalated cell:間在細胞)の尿細管腔側に存在するH+-ATPaseを活性化させ、H+排泄を促進させる。
 その結果、Na+-HCO3-共輸送系も活性化されるので、原発性アルドステロン症では、代謝性アルカローシスになる。(上図にで示した)

 注2MCP-1は、炎症を活性化させ、血管周囲や心筋の線維化を引き起こすと言う。

 参考文献
 ・カラー図説 人体の正常構造と機能 V腎・泌尿器(日本医事新報社).
 ・鈴木泰三、他:臨床生理学 上巻(南山堂、1975年).
 ・Eric Feraille, et al (2001) Sodium-Potassium-Adenosinetriphosphatase-Dependent Sodium Transport in the Kidney: Hormonal Control. Physiol. Rev. 81: 345-418.

 ・小児内科 尿細管異常症−最近の進歩 第23巻第5号特大号、1991年(東京医学社).
 ・小島元子、他:アルドステロン、内科61巻6号(19988-6)、61:13491.
 ・藤田敏郎、下澤達雄:副腎皮質 アルドステロン、最新 臨床検査のABC、日本医師会雑誌 第135巻・特別号(2)、生涯教育シリーズ−70、平成18(2006)年10月.S251-S252頁.

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