アラキドン酸カスケード

　PGE₂は、細胞膜のリン脂質に結合しているアラキドン酸から、生成される。

　PGE₂は、発熱作用や、ブラジキニンによる発痛増強作用（疼痛）や、弱い血管透過性亢進作用（腫脹）や、強い血管拡張作用（発赤、熱感）があり、炎症促進作用を示す。
　他方で、PGE₂は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、炎症抑制作用（抗炎症作用、免疫抑制作用）を示す。

　アラキドン酸（肉食など、食事に由来する）は、細胞膜のリン脂質（PC）のC2位に、エステル結合している。アラキドン酸は、ホスホリパーゼA₂（ホスフォリパーゼA₂：PLA₂）により、細胞内に遊離される（注１）。
　遊離アラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路でシクロオキシゲナーゼ（COX、cyclooxygenase）により代謝され、PGG₂を経て、発痛物質であるPGE₂などが合成される。また、LT（ロイコトリエン）合成系で、炎症促進作用（気管支平滑筋や血管透過性亢進作用など）があるLTが合成される。

　消炎鎮痛剤（NSAIDsなど）は、PGE₂合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。
　PGE₂は、生体を発熱させ、組織に腫脹、浮腫などを来たす炎症促進作用がある。反面、PGE₂は、TNF-αや産生を抑制し、炎症抑制作用も、ある。

　A．シクロオキシゲナーゼ回路
　COX（PGH₂ Synthase：PGH₂シンターゼ）は、アラキドン酸に酸素分子を付加するリポキシゲナーゼであり、PGG₂からPGH₂を合成するペルオキシダーゼ活性も有する。つまり、単一の酵素、PGエンドペルオキシド合成酵素に、シクロオキシゲナーゼ活性とヒドロペルオキシダーゼ活性がある。

　その結果、生理機能の維持や免疫的炎症反応に関与するプロスタグランジン（prostaglandin：PG）や、トロンボキサンA₂（thromboxane：TXA₂）が血小板や好中球で、合成される。

　NSAIDsは、COXの活性を阻害し、アラキドン酸からPGH₂が合成されるのを阻害し、プロスタグランジン合成とトロンボキサン合成を抑制する。
　副腎皮質ステロイドホルモン（ステロイド剤）は、COXの合成を阻害して、抗炎症作用、鎮痛作用などを現す

　 なお、 活性酸素の一重項酸素が、PGG₂からPGH₂が合成される際に産生される。

　B．リポキシゲナーゼ経路
　アラキドン酸は、5-リポキシゲナーゼにより代謝されて、5-HPETEを経て、免疫的炎症反応に関与するロイコトリエン（leukotrien：LT）が肥満細胞などの白血球で、合成される。

　アラキドン酸から、アラキドン酸カスケードやリポリシゲナーゼ経路（LT合成系）で合成される、TX、PG、LTは、エイコサノイド（eicosanoids）と総称される。
　細胞の刺激に応じて、エイコサノイドは、アラキドン酸から合成される。エイコサノイドは、局所で作用した後、速やかに代謝される。
　エイコサノイドは、生体の局所で合成されて、局所でホメオスタシス（生体の恒常性）を維持するために働いている。
　エイコサノイドは、エイコサペンタエン酸（EPA）からも合成される。

　アラキドン酸代謝物（PGやTX）は、生体内では、非酵素的に分解され、半減期が、極めて短い。37℃、pH7.4の水溶液中での半減期は、PGG₂やPGH₂が約5分、PGI₂が約2分、TXA₂が約40秒。

　１．プロスタグランジン（PG）
　PGは、赤血球を除く全ての細胞で産生される。
　PG には、AからJまで、１０種類、知られている。
　PGI₂は、PGH₂からPGI₂合成酵素により生成される。それ以外のPGA₂、PGB₂、PGC₂、PGD₂、PGE₂、PGF₂、PGJ₂（JapanのJ：日本で発見された）は、PGH₂からPGD,E,F合成酵素により生成されると言う。　

　ほとんど全ての細胞は、細胞膜にアラキドン酸を含んでいて、プロスタグランジン合成能を有する。
　一つの細胞が、全ての種類のPGを産生するのではない。細胞は、その細胞の機能に応じた、１〜2種類のPGやTXを、産生する。

　NSAIDsやステロイド剤は、COXを阻害し、プロスタグランジン合成を抑制し、抗炎症作用などを現す。
　プロスタグランジンは、アポトーシスを抑制する。

　表１　化学伝達物質の生理活性の比較

化学伝達物質	TXA2	PGI2	PGE2	SRS-A	LTB4	PAF	Histamine	SP
産生細胞	血小板など	血管内皮細胞など	腎、胃、肺、肝臓など	肥満細胞、好酸球など	肥満細胞など	肥満細胞、単球・マクロファージなど	肥満細胞	C線維
気管支平滑筋	収縮	弛緩	弛緩	収縮	収縮	収縮	収縮	収縮
気道粘液分泌	不明	−	抑制	亢進	無し	亢進	亢進	亢進
胃酸分泌	（抑制）	抑制	抑制	−	−	−	亢進	−
好中球遊走作用	不明	−	−	−	有り注２）	有り	−	有り
毛細血管透過性	無し	亢進	亢進	亢進	亢進	亢進	亢進	亢進
血管平滑筋	収縮	弛緩	弛緩	収縮	−	収縮	収縮	拡張
血小板凝集	促進	抑制	−	−	−	促進	−	−

　１）．PGE₂
　PGE₂には、炎症を促進する側面（炎症作用）と、炎症を抑制する側面（抗炎症作用）とが、ある。
　ａ．炎症を促進する側面：発痛させる（疼痛を起す）。血管透過性を亢進させ、腫脹・浮腫などを来たす。発熱させる。
　ｂ．炎症を抑制する側面：Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、TNF-α及びIL‐１の産生や、ロイコトリエン（LT）など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用（免疫抑制作用）を来す。細胞膜を安定化させる。

　PGE₂は、精のう腺、腎髄質、肺、胃、肝臓などでアラキドン酸より生成される。
　主な作用には、血管平滑筋弛緩（血管拡張血圧降下、血流増加）、血管透過性亢進、気管支平滑筋弛緩（気管支拡張）、胃酸分泌抑制や胃粘膜血流増加や胃粘液分泌促進（胃粘膜保護）、血小板凝集抑制、子宮収縮、体温調節（発熱）、細胞膜安定化、覚醒などがある。

　消炎鎮痛剤（NSAIDsなど）は、PGE₂合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。

　PGE₂は、血管透過性を亢進させ、腫脹を起こす：
　炎症時に放出されるPGE₂は、局所の血流を増加させ、ブラジキニンとともに血管透過性を亢進させ、浮腫形成（腫脹）と炎症細胞の浸潤を増強させる。
　PGE₂の血管透過性亢進作用は弱いが、ブラジキニンやヒスタミンの血管透過性亢進作用を、増強する。

　PGE₂は、疼痛を起こす（発痛を増強する）：
　PGE₂は、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の感受性を亢進させ、C線維に流れるインパルスを誘発させ、発痛させる。
　PGE₂の、発痛作用（知覚神経刺激作用）、血管透過性亢進作用、細動脈拡張作用は、弱い。PGE₂は、ブラジキニンによる発痛（疼痛）を増強する（発痛増強物質）。
　ブラジキニンは、神経線維終末付近（ポリモーダル受容器）で、PGE₂を産生させ、PGE₂は、EP₃受容体を介して、痛みを増強させる。
　PGE₂、PGD₂は、ラットの脳幹部において、高用量投与により痛覚鈍麻作用を、低用量投与により痛覚過敏作用を示す。PGE₂、PGD₂は、ラットの脊髄において、痛覚過敏作用のみを示し、痛覚鈍麻作用は示さないという。

　PGE₂は、熱感や発赤を起こす：
　PGE₂には、PGE₁、PGI₂と同様に、極めて強い血管拡張作用があり、炎症時に、血管を拡張させ、皮膚の熱感や発赤を起こす。
　
　PGE₂は、発熱を起こす：
　PGE₂は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させ、熱産生が増加するので、発熱が起こる（注３）。
　気管支喘息の発作は、発熱時に弱まる傾向があるのは、PGE₂により、ロイコトリエン産生が抑制される為と考えられる。

　PGE₂は、抗炎症作用（免疫抑制作用）を有する：
　PGE₂は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、抗炎症作用を示す。
　PGE₂は、Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、ロイコトリエン（LT）など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を有する。
　炎症時にマクロファージ（単球）から産生される、IL-1やTNF-αは、PGE₂の産生を誘導する。
　PGE₂は、マクロファージからのTNF-αやIL-6の遊離を抑制する（負のフィードバックをかける）。なお、PGE₂は、マクロファージからのIL-1の遊離をは、促進する（正のフィードバックをかける）。
　（PGE₂や、 PGI₂は、EP₂、EP₄受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させ、情報伝達系の制御によって、炎症性サイトカインのTNF-α及びIL‐１の産生をは抑制し、また、IL-6やIL-10の産生をは促進する。）
　このように、炎症時にマクロファージ（単球）から産生されるPGE₂は、抗炎症的に作用する面がある。
　マスト細胞（肥満細胞）で産生されたPGE₂は、マスト細胞からのヒスタミン遊離（放出）を抑制する。好酸球で産生されるPGE₂やPGE₁は、ヒスタミンの放出を抑制する。
　PGE₂は、視床下部に働いて、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を増加させ、副腎からのステロイドホルモンの産生を増加させる。
　PGE₂は、NK細胞活性を抑制する。
　このように、PGE₂は、炎症の初期に分泌されて、発熱を促す一方で、炎症を解決（the resolution of inflammation）するようにも指令する。
　以上をまとめると、PGE₂の抗炎症作用は、IL-2、IFN-γ、LT、TNF-α、ヒスタミンの産生や放出を抑制し、ステロイドホルモンの産生を増加させ、NK細胞活性を抑制し、IL-10の産生を促進することによって、生じる。

　PGE₂には、睡眠阻害作用（覚醒作用）がある。
　PGE₂は、赤血球変形能を、弱いながら低下させる。

　PGE₂は、疼痛を起す：PGE₂は、PGE₁、PGI₂と同様に、発痛増強物質（疼痛増強物質）であり、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の痛覚閾値を低下させ、痛覚過敏にさせる。ブラジキニンの発痛作用を増強する。
　PGI2の発痛増強作用は、15〜30分でピークに達し、1時間以内に消失する。それに対して、PGE2の発痛作用は、遅れて出現して、3時間以上続くとされる。
　ブラジキニンは、ホスホリパーゼA₂を活性化させ、PGE₂の産生を刺激する。

　抜歯をすると、プロスタグランジンは、抜歯直後から、歯周組織で急速に増加し始め、3〜5時間後にピークに達し、7時間後に、元のレベルまで、減少する。抜歯後の痛みは、3〜5時間後に、ピークになるが、痛みを感じてから、鎮痛剤を飲んでも、鎮痛剤の効果が得られるまで、速くても15分は要する。抜歯に際しては、抜歯前に、予め鎮痛剤を服用した方が、痛みを遮断するにには、望ましいと言う。

　COX-2の主要産物は、PGE₂。
　PGE₂は、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する：COX-2誘導→PGE₂産生→cAMPの上昇→COX-2誘導
　PGE₂で上昇したcAMPは、VEGF（vascular endothelial growth factor）やアンジオポエチン2（Ang2）の生成を誘導し、血管新生を増強する。
　
　PGE₂は、adenylate cyclaseを賦活させ、cAMPの生成を盛んにする。
　cAMPは、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、actomyosinの収縮を抑制し、血小板凝集を抑制する。

　PGE₂は、破骨細胞による骨吸収を刺激する。
　IL-1は、滑膜細胞に働いて、滑膜細胞の増殖と、PGE₂の産生を、増加させる。IL-1やPGE₂は、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる。関節リウマチなどの疾患で、炎症関節局所の骨萎縮が起こるのは、炎症により、単球・マクロファージが、免疫複合体、補体成分、T細胞から分泌されるIFN-γに刺激され、IL-1やPGE₂を産生し、これらのIL-1やPGE₂が、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる為と言われる。

　PGE₂は、粘膜上皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、水や電解質（Na⁺、K⁺、Cl^-）の分泌を亢進させ、下痢を起こす。
　PGE₂、PGD₂、PGF_2α、LTC₄、LTD₄は、腸管平滑筋を強く収縮させるので、下痢を起こす。

　PGE₂は、腎では、腎血管（輸入細動脈）を拡張させ、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa⁺再吸収を減少させ、利尿させる：PGE₂は、Na⁺と水を排泄させる。
　腎臓では、PGE₂は、Na⁺-K⁺-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する：PGE₂は、尿細管では、Ｇαi（抑制性Ｇ蛋白（Gαi蛋白）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA（Aキナーゼ：注４）によりNa⁺-K⁺-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。（腎臓の糸球体では、高濃度のPGE₂は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させる（Na再吸収を促進させる）。PGE₂は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。）
　NSAIDsにより、PGE₂の産生が低下すると、腎臓のNa排泄能が低下する（Na再吸収が、抑制されない。その為、浮腫が生じる。NSAIDsにより、腎糸球体血流量が、低下する。）
　NSAIDsのインドメタシン（IND）は、糸球体の輸入細動脈では、低濃度のアンジオテンシンII（AII） による動脈収縮作用を増強し、輸出細動脈では、高濃度のAT II による動脈収縮作用を増強したという。これは、NSAIDsが、PGE₂の産生を抑制し、PGE₂による、輸入細動脈や輸出細動脈の拡張作用を、抑制するためと解釈される。
　
　PGE₂は、腎では、以下のような作用を有している。
　１．腎の微小血管、特に、輸入細動脈を拡張させて、腎血流や腎糸球体濾過率（GFR）を上昇させる。また、腎髄質の血流を調節する。
　２．緻密斑（マクラデンサ）で産生され、レニン分泌を増加させ、血管を収縮させたり、血圧を上昇させる（アルドステロンを介して、Na⁺と水の再吸収を促進する）。
　３．遠位尿細管で、Na⁺と水の再吸収を抑制する。
　４．集合管で、抗利尿ホルモン（バゾプレシン）の作用に拮抗し、水の透過性を抑制し、水の再吸収を抑制する。　

　表２　腎臓に於けるPGの作用（参考文献の大野岩男氏の表３を改変し引用）

産生部位	PG	生理作用
細動脈	PGI2、PGE2	腎血流量維持、輸入際動脈拡張
糸球体	PGI2、PGE2、TXA2	腎糸球体濾過率（GFR）調節
遠位尿細管	PGE2、PGI2	バゾプレシン抑制（水の再吸収抑制）
	PGE2	Na利尿（Na+と水の再吸収抑制）
傍糸球体装置	PGE2、PGI2	レニン分泌増加（Na+と水の再吸収増加）

　PGE₂は、マクロファージが抗原をT細胞に提示する際に分泌されて、ナイーブヘルパーT細胞を、Th2細胞（T helper 2 cell）細胞に分化させる。マクロファージから分泌されるIL-12は、ナイーブヘルパーT細胞を、Th1細胞に分化させる。Th１細胞からは、IFN-γ、IL-2が、Th2細胞からは、IL-4、IL-5が、分泌される。さらに、IFN-γは、Th1細胞の分化を誘導し、IL-4は、Th2細胞の分化や、B細胞のIgEなどの抗体産生を誘導する。

　PGE₂やPGF_2αは、重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸を中和するという。

　PGE₂の受容体には４種類のEP受容体（EPレセプター：EP₁、EP₂、EP₃、EP₄）があり、生体内で異なる臓器や組織に存在して、異なるシグナルを細胞内に流すため、標的組織により異なる作用が発現する。
　PGE₂は、EP₂受容体を介して、cAMP濃度を上昇させ、気管支拡張、血管拡張を来たす。
　PGE₂は、EP₃受容体（EP3受容体）を介して、cAMP濃度を低下させ、平滑筋収縮、発熱、末梢での発痛を来たす。
　PGE₂は、EP₄受容体を介して、cAMPを増加させ、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制が、起こる。PGE₂は、EP₃受容体を介しては、cAMPを減少させる。
　腎臓では、EP₁受容体は、集合管に、EP₃受容体は、遠位尿細管に、EP₄受容体は、腎糸球体と腎動脈に分布している。
　PGE₂は、腎臓では、EP₃受容体（EP_3AとEP_3B）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによるNa⁺/K⁺-ATPaseの発現を抑制して、尿細管でのNa⁺再吸収を抑制する。EP_3A受容体（EP_3Aレセプター）は、遠位尿細管細胞に存在し、バソプレシンのV₂受容体（V₂レセプター）と拮抗して、cAMPを低下させる。EP_3B受容体（EP_3Bレセプター）胞は、カルシウムのシグナルトランスダクションを介して、細胞内カルシウムを増加させて、利尿やナトリウム利尿（Na⁺の排泄）を生じさせるという。
　NSAIDsは、PGE₂の産生を抑制するので、Na⁺再吸収が増加し、Naと水分が、貯留して、浮腫などの、副作用を示すことがある。
　IL−１βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2と、EP₃受容体のmRNAの発現を、増加させる。
　EP₃受容体は、肝臓、腎臓、脂肪（epididymal fat）、膵臓のランゲルハンス島では、最も、多く存在するEP受容体。膵臓のランゲルハンス島では、EP₁受容体が、EP₃受容体に次いで、多く存在する。
　骨格筋には、EP₃受容体は、少なく、EP₂受容体が、多く存在する。
　マウスの実験結果では、EP₁受容体が欠損すると、ストレス環境で、異常行動を起こすと言う：高所から飛び降りてしまう。

　表３ EP受容体

サブタイプ	AC	細胞内伝達系	分布臓器（作用）
EP1受容体	−	Ca濃度上昇	肺、腎集合管
EP2受容体	活性化	cAMP濃度上昇	気管支や血管の平滑筋（弛緩）、上皮細胞（分泌）、肥満細胞（遊離抑制）、知覚神経終末（熱感受性増大）
EP3受容体	抑制	cAMP濃度低下	自律神経終末（遊離抑制）、脂肪組織（HSLによる中性脂肪分解抑制）、胃（胃酸分泌を弱く抑制）、胃腸管や子宮や血管の平滑筋（収縮）、腎遠位尿細管（Na+再吸収抑制）、発熱
EP4受容体	活性化	cAMP濃度上昇	静脈、気管、子宮、動脈管（弛緩）、免疫抑制

　PGE₂やIL-1βは、グルコース（ブドウ糖）によるインスリン分泌を、抑制する。
　COX-2により産生されたPGE₂は、EP₃受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制するので、cAMPが減少し、インスリン分泌が、抑制される。
　IL-1βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2を発現させたり（PGE₂の産生が増加する）、EP₃受容体のmRNAを発現させるので、インスリン分泌が、抑制される。
　サリチル酸は、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制し、COX-2や、EP₃受容体（EP3受容体）のmRNAの発現を妨げて、PGE₂によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖になることがある。
　なお、アスピリンは、IL-1βによる、NF-ｋBの発現を抑制しないので、インスリン分泌に影響するのは、アスピリンでなく、サリチル酸と考えられる。

　PGE₂は、肝臓で、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解（glycogenolysis）を、抑制する。.

　PGE₂には、動脈管拡張作用がある。NSAIDs（Indomethacin）は、未熟児に投与すると、PGE₂を抑制して、動脈管を閉鎖させる。

　卵胞のCOX-2で合成されるPGE₂は、排卵を促進させるので、NSAIDsの長期間服用は、不妊の原因になる。
　PGE₂は、妊娠子宮を収縮させるが、非妊娠子宮を弛緩させると言う。

　ビタミンEは、PGE₂の合成を抑制する。

　アスピリン喘息と言って、喘息患者がアスピリンを内服すると、喘息発作が誘発されることがある。この機序として、 気管支に分布するPGE₂（気管支を拡張し、細胞膜安定化作用がある）の産生が、アスピリンにより抑制され、気管支が収縮したり、肥満細胞からヒスタミンなどが遊離されることが、考えられる。また、アスピリンは、PG合成系を阻害するが、リボオキシゲナーゼ経路には影響しないので、強力な気管支収縮作用のあるロイコトリエン（LTC₄、LTD₄、LTE₄）の産生が増加して、アスピリン喘息が起こることも、考えられる。

　PGE₂は、脂肪組織では、EP₃受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMPの産生を抑制し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する（肥満になる）。
　サリチル酸は、COX-2によるPGE₂の産生や、EP₃受容体発現を抑制して、PGE₂によるインスリン分泌抑制作用を抑制するので、インスリン分泌が、増加し、低血糖や肥満を招くおそれがある（サリチル酸は、PGE₂産生抑制によるHSL抑制解除作用より、インスリン分泌促進によるHSL抑制作用を示す）。
　なお、アスピリン系の薬（サリチル酸を含む）は、プロスタグランジン（PGE₂など）の産生を阻害し、交感神経緊張にして、代謝を亢進させ、運動をしなくても、エネルギーが消費されるので、痩せるとする人もいる。

　女性ホルモン（エストロゲン）のエストラジオール（E₂：活性化エストロゲン）は、子宮内膜症組織で、COX-2の発現を誘導し、PGE₂の産生を、増強させる。PGE₂は、アロマターゼの発現を増強させ、アンドロステンジオン（A）を、エストロン（E₁）への変換を促進させる。エストロン（E₁）は、17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1により、エストラジオール（E₂）に変換される。
　このように、子宮内膜症組織では、女性ホルモン（エストロゲン）により産生が促進されたPGE₂は、アロマターゼの発現を増強させ、女性ホルモン（エストロゲン）の産生を増加させる（positive feedback loop）。
　NSAIDsのCOX-2阻害薬は、子宮内膜症病巣を縮小させたり、VEGF産生を低下させる作用がある（NSAIDsは、子宮内膜症の疼痛治療に有用）。
　子宮内膜症病巣部には、肥満細胞が浸潤し、脱顆粒により、ロイコトリエン（LT）が放出され、線維芽細胞が産生され、癒着が起こる。抗ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）は、疼痛の原因となっている器質性病変（腹腔内癒着など）を予防するのに、有用と言われる（抗ロイコトリエン受容体拮抗薬は、子宮内膜症の疼痛予防に有用）。

　プロスタグランジン（PGE₂）は、気管支や血管の平滑筋の弛緩作用、脂肪組織でのHSLによる中性脂肪分解抑制作用などがある。
　プロスタグランジン（PGE₂）は、交感神経を抑制し、カテコールアミン（アドレナリンなど）の産生を抑制する。

　プロスタグランジン（PGE₂）は、無水エタノール、強塩酸、強アルカリ、高浸透圧溶液、熱傷などによる壊死を起こす物質や要因から、胃粘膜傷害を阻止する（Robert等の提唱したサイトプロテクションの概念）。
　胃粘膜病変を起こす作用は、病変の広がりで判断すると、水浸拘束ストレス＜酸性アスピリン＜無水エタノールの順に強い。また、胃粘膜病変を起こす作用は、病変の数で判断すると、水浸拘束ストレス≧酸性アスピリン＞＞の順に弱い：酸性アスピリンは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（大きさ）は、無水エタノールで起こる胃粘膜病変より、狭い。水浸拘束ストレスは、胃粘膜病変を数多く起こすが、病変の広がり（面積）は、狭い。無水エタノールは、広い胃粘膜病変を起こすが、数は少ない。

　PGE₂は、脂肪組織では、EP₃受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMP濃度を低下させ、HSLによる中性脂肪分解を抑制する（インスリンと同様の作用）。
　PGE₂は、肝臓では、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解を、抑制する（インスリンと同様の作用）。
　PGE₂は、膵臓では、EP₃受容体を介して、グルコースによるインスリン分泌を、抑制する。
　PGE₂は、腎臓（集合管）では、cAMP濃度を減少させ、バゾプレシン（vasopressin）による水の再吸収を抑制する。　
　PGE₂は、骨格筋では、多量に、EP1受容体や、EP2受容体が存在し、筋線維の収縮と弛緩の両方に、関与する。

　PGE₂は（アデニル酸シクラーゼを抑制し、細胞内cAMP濃度を低下させる）は、低濃度で、気管支平滑筋を弛緩させる。
　PGE₂は、迷走神経末端からのアセチルコリン（グアニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞内cGMP濃度を上昇させる）の遊離を抑制し、気道反応性を減弱させる（アセチルコリンによる気管支平滑筋の収縮を抑制する）。
　肥満細胞では、エピネフリン（交感神経）によってアデニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cAMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が抑制され、アセチルコリン（副交感神経）によって、グアニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内cGMP濃度が上昇すると、ヒスタミン遊離が促進される。

　熱傷モルモットに、熱傷直後から、14日間、リノール酸（n-6系の多価不飽和脂肪酸）を投与すると、PGE₂の産生が、高まった。
　PGE₂により、細胞性免疫（Th1細胞）が抑制される。

　ラットの胸腔内に、2％λ-カラニゲン溶液を0.1ml注射すると、注射1〜3時間後に、胸水が貯留し、注射19時間後まで、等速に、胸水が貯留する（ラット・カレニゲン胸膜炎）。色素を静脈注射して、20分後に致死させ、20分間の胸腔内漏出色素量を測定し、血漿蛋白漏出速度を測定すると、2％λ-カラニゲン溶液注射により、血管透過性が亢進して、注射5時間後まで、血漿蛋白漏出が増加し、以後、減少する。
　ラット・カレニゲン胸膜炎で、胸水中のプロスタグランジン等を測定すると、まず、6-keto-PGF_1α（PGI₂の分解産物）が、カラニゲン溶液注射1時間後をピークに、胸水中に増加し、その後、急激に減少する。次に、PGE₂が注射3時間後をピークに、胸水中に増加し、次第に減少する（9時間後には、かなり低値になる）。さらに、TXB₂（TXA₂の分解産物）が、注射3〜7時間後をプラトーに、胸水中に増加する：PGI₂→PGE₂→TXA₂の順に生成される。
　ラット・カレニゲン胸膜炎では、PGE₂やブラジキニン（BK）により血管透過性が亢進し、特に、注射1〜3時間後まで、胸水が増加する。
　PGE₁やPGE₂の血管透過性亢進作用は弱いが、ブラジキニン（BK）の血管透過性亢進作用を増強させる。閾値量のPGE₂（0.1μg）を、BK（0.1μg）と共に皮内注射すると、BKの血管透過性亢進作用が、十倍増強される。ヒスタミンは、BKの血管透過性亢進作用を増強させない。

　多くの免疫反応は、cAMPにより、抑制される。
　白血球のライソソーム酵素などの放出は、PGE₁（やPGE₂）など、cAMPを上昇させる因子により抑制され、cGMPを上昇させる因子により促進される。
　好中球の遊走能（走化性）は、cAMPを上昇させる因子（PGE₂など）により抑制され、cGMPを上昇させる因子により促進される。しかし、マクロファージ（単球：大食細胞）の遊走能（走化性）は、反対に、cAMPを上昇させる因子（PGE₂など）により促進され、cGMPを上昇させる因子により抑制される。

　PGI₂やPGE₂は、cAMPを介して、ライソゾーム酵素の分泌（遊離）を抑制する（antiinflammatory effect：抗炎症作用）。
　PGE₁やPGE₂は、好中球内cAMP濃度を上昇させ、好中球からのライソゾーム酵素（エラスターゼなど）の遊離を、抑制する（ライソゾーム膜安定化作用）。

　PGE₂は、コラーゲン合成を促進させる。

　２）．PGI₂（プロスタサイクリン）
　PGI₂（prostacyclin）は、血管内皮細胞から産生され、血小板凝集を抑制したり、血管平滑筋を弛緩させて血管を拡張させたりして、血管内の血流の維持に関与する。
　血管内皮細胞から産生されるPGI₂は、血小板凝集や血管平滑筋に対して、血小板から産生されるTXA₂とは相反する作用を示し、恒常状態では、この両者の生成のバランスが保たれている。
　PGI₂には、肺でも生成され、気管支拡張作用（気管支平滑筋を弛緩させる）、肺血管拡張作用もある：一般にPGは、肺の細胞内で酸化され（−OHが＝Oになる）、生理活性を失う。しかし、PGI₂は、肺の細胞内に入りにくいので、肺ではほとんど代謝されない。
　PGI₂は、胃でも産生されて、胃粘膜の血流を維持したり、粘液産生を増加させ、胃粘膜を保護している。
　PGI₂は、腎でも生成される。
　
　PGI₂は、アデニル酸シクラーゼ（AC：アデニルサイクラーゼ）の活性を亢進させる。アデニル酸シクラーゼは、ATPからcAMPを生成する。cAMPは、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、血小板の収縮や放出反応を抑制する。cAMPは、血小板膜のリン脂質からアラキドン酸が遊離されるのを抑制し、また、アラキドン酸からのトロンボキサンA₂（TXA₂）の生成を抑制する。このようにして、PGI₂は、cAMPを生成させ、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、血小板凝集を抑制する。

　PGI₂には、血小板凝集塊を解離させる作用もある。
　PGI₂は、cAMP濃度を上昇させ、強力な血小板凝集抑制作用を現す。
　血小板凝集抑制作用は、PGI₂＞PGD₂＞PGE₂の順に、弱い。

　PGI₂は、発痛増強物質である。
　PGI₂は、PGE₂より、ブラジキニン（BK）による発痛（疼痛）を増強する作用が、強い。

　PGI₂は、細胞のcAMP濃度を増加させ、抗炎症的に作用する。
　PGI₂は、PGH₂からprostacyclin synthetaseにより、生成される。
　PGI₂は、不安定で半減期が短く（37℃、pH7.4の水溶液中での半減期は、約2分）、不活性な6-keto-PGF_1αにすぐ分解される。

　PGI₂は、コレステロールを分解する酵素、ACEH活性を促進する。

　PGI₂の受容体は、IP受容体とのこと。

　経口プロスタサイクリン誘導体製剤（ベラプロストナトリウム：医薬品名ドルナー）には、血管内皮細胞保護作用があり、過酸化脂質による血管内皮細胞障害を抑制する。

　深呼吸（静座など）をすると、肺の肺胞が膨らんで、肺胞の毛細血管からPGI₂が放出され、血液中のPGI₂濃度が、上昇する。

　PGI₂やPGE₂は、cAMPを介して、ライソゾーム酵素の分泌（遊離）を抑制する（antiinflammatory effect：抗炎症作用）。

　３）．PGE₁
　PGE₁には、動脈管拡張作用や血小板凝集抑制作用がある。（注射で新生児期の動脈管開存症に用いた時の副作用には、発熱、下痢、出血傾向、などがある。）
　PGE₁は、胃酸分泌を抑制し、発熱させるという。

　６０分間膵臓を阻血する実験で、阻血する前にPGE₁を３０分間持続静脈注射すると、膵臓細胞は保護され、インスリン分泌能や外分泌能（アミラーゼなど）の傷害は、軽減される（細胞膜安定化作用）。

　肥満細胞や、好塩基球は、細胞内のcAMP濃度が減少すると、微弱な刺激によっても、ヒスタミン遊離が起こる（アトピー性皮膚炎の痒みが出現し、易刺激性が増強する）。
　プロスタグランジン（PGE₁など）や、アドレナリン（エピネフリン）は、アデニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞内のcAMP濃度を上昇させるので、ヒスタミン遊離が起こりにくくなる（細胞膜安定化作用）。

　PGE₁は、肺や全身の血流を増加させ、肺障害などの臓器傷害を防止する。
　ラットを用いた実験で、リポ多糖類（LPS：200μ/kg）を、腹腔内に投与し、4時間後に、PGE₁（5μ/kg/分で1分間）を、頚静脈から注射し、同時に、標識した好中球を注射し、2分後の臓器の状況を、顕微鏡で観察した。
　その結果、LPSを投与した後、PGE₁を投与（注射）しないと、肺や肝臓で、好中球が、接着していた。
　しかし、PGE₁を投与（注射）した場合、肺や肝臓で、接着している好中球が、減少した。
　イヌを用いた実験で、サイトカイン（IL-1やTNF-α）を、持続的に静脈内注射すると、末梢血中の白血球数が減少し、臓器に集積する。集積（接着）する好中球の数は、肺が圧倒的に多く、肝臓や、腎臓に接着する好中球数は、肺より少ない。

　PGE₁は、抗体産生を亢進させる。

　PGE₁やPGE₂は、好中球内cAMP濃度を上昇させ、好中球からのライソゾーム酵素（エラスターゼなど）の遊離を、抑制する（ライソゾーム膜安定化作用）。
　PGE₁は、ラットの免疫複合体による血管炎を抑制する。
　PGE₁は、好中球の遊走（chemotaxis）を抑制し、好中球による免疫複合体の貪食や、ライソゾーム酵素の放出（遊離）を抑制する。その結果、血管内や血管周囲に、免疫複合体や補体は沈着するが、好中球からライソゾーム酵素が遊離されないので、ライソゾーム酵素による組織障害が、起こらない。

　４）．PGF_2α
　PGF_2αは、マクロファージ、白血球で、生成される。
　PGF_2αには、子宮収縮作用（生理痛の原因となる）、消化管粘液分泌促進、腸管蠕動亢進作用、気管支平滑筋収縮作用、粘液分泌亢進作用がある。
　なお、子宮宮筋層は主としてPGI₂、TXA₂を産生し、子宮内膜は主として PGE₂とPGF_2αを産生するという。

　PGF系のプロスタグランジンは、細胞内cGMP（cyclic GMP）濃度を上昇させる。

　５）．PGD₂
　PGD₂は、ヒト肺実質、肥満細胞で産生される。
　PGD₂には、血管平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、気管支平滑筋収縮作用、粘液分泌亢進作用があるが、血小板凝集は抑制する。
　PGD₂には、自然睡眠誘発作用がある。カゼなどで発熱した時に、眠くなって、体を休息させようとする。
　PGD₂は、アレルギー性鼻炎で、ヒスタミン、LT、PAFと同様に、鼻粘膜の血管に直接作用して、血漿を漏出させ、鼻汁成分にさせる。

　補体C5aの食欲増進作用（摂食促進作用）には、PGD₂が関与している。

　PGD₂は、PGH₂より、PGD合成酵素により合成される。
　PGD₂の代謝産物の15-deoxy-PGJ₂は、脂肪細胞の分化や、肥満に関与すると言う。

　６）．PGG₂、PGH₂
　PGG₂、PGH₂には、血小板凝集促進作用や、血管平滑筋収縮作用、気管支平滑筋収縮作用がある。

　２．トロンボキサンA₂（TXA₂）
　TXA₂は、血小板で、トロンボキサン変換酵素により生成される。
　TXA₂には、血小板凝集作用、血管平滑筋収縮作用、気道平滑筋収縮作用がある。
　生体は、外傷などで血管が損傷を受けた時に、血小板から、TXA₂を放出させ、血小板凝集や血管収縮を起させ、止血しようとする。
　TXA₂は、血小板から濃染顆粒を放出させる。
　トロンボキサン合成酵素の活性の高い組織は、まず、血小板、続いてマクロファージ、肺、肝臓である。その他の組織にも、低値ながらトロンボキサン合成酵素は、存在する。

　アラキドン酸からは、血小板では、トロンボキサン合成酵素により、血小板凝集促進作用があるTXA₂が生成される。
　同じアラキドン酸から、血管内皮細胞では、血小板凝集阻止作用があるプロスタグランジンI₂（PGI₂：プロスタサイクリン）が生成される（同じ材料から、同じ代謝経路で、反対の作用を示す生理活性物質が産生されることは、生命の恒常性を保つために、好都合な仕組みと、思われる。）

　n-3系の不飽和脂肪酸のEPAが、血小板で代謝されて生成されるトロンボキサンA₃（TXA₃）は、アラキドン酸が代謝されて生成されるTXA₂と異なり、血小板凝集作用や、血管平滑筋収縮作用が無いとされている。
　実際、EPAを含む魚食により、血小板凝集能が抑制される。
　EPAからは、COX-1により、PGI₃も生成されるが、PGI₃には血小板凝集抑制作用がある。
　魚油（EPAやDHAを含む）を、成人の喘息患者に投与すると、臨床症状は改善しないが、多核白血球のEPAは上昇し、アラキドン酸は減少し、LTB₄、C₅aは減少すると言う。

　TXA₂は、血小板内のCa²⁺濃度を増加させ、血小板を収縮させたり、ADPやセロトニンを放出させ、血小板を凝集させる。また、血小板内のCa²⁺濃度の増加により、PLA₂が活性化され、アラキドン酸からのTXA₂の合成が促進される。
　TXA₂受容体は、PGH₂受容体と同じ。
　TXA₂は、血小板で、膜のアラキドン酸から、PGH₂を経て、thromboxane synthetaseにより、生成される。

　TXA₂は、血中半減期が約30秒（約40秒）と短く、ＴＸB₂に代謝される。
　慢性糸球体腎炎腎不全群、紫斑病性腎炎活動期では、血漿ＴＸB₂は、高値を示し、PGI₂の代謝産物の血漿6-keto-PGF_1αは、低値を示す。

　TXA₂は、細胞外Ca²⁺流入を促進させ、ホスファチジルイノシトール（PI）の分解、ジアシルグリセロール（DAG）の産生を高める。ジアシルグリセロール（DAG）からも、アラキドン酸が遊離される。

　表４　エイコサノイドやPAFの産生細胞・組織

産生細胞・組織	COX					5-lipoxygenase		PAF
	PGD2	PGE2	PGF2α	PGI2	TXB2	LTB4	LTC4
肺マスト細胞	＋	−	−	−	−	−	＋	＋
好塩基球	−	−	−	−	−	−	＋	＋
好酸球	−	＋	−	−	−	−	＋	＋
好中球	−	＋	−	−	＋	＋	−	＋
肺胞MΦ	−	＋	−	−	＋	＋	＋	＋
単球	−	−	−	−	−	＋	＋	＋
血小板	−	−	−	＋	＋	−	−	＋
肺組織	−	＋	＋	（＋）	−	−	−	＋
気道上皮	＋	−	−	−	−	−	＋	＋

　
　３．ロイコトリエン（LT）
　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、肥満細胞、好酸球、好中球、単球・マクロファージなどから産生される。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、気管支、血管、消化管の平滑筋を、ゆっくりと、持続的に収縮させる。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄の気管支平滑筋収縮作用は、ヒスタミンより強力（LTC₄は1000倍）に作用し、しかも、その収縮作用は持続する。
　また、LTC₄、LTD₄、LTE₄は、気管支喘息の気道炎症に関与する：毛細血管の血管透過性を亢進させ組織内に浮腫を誘導させたり、気道粘膜の繊毛運動を減少させたり、気道粘液の分泌を亢進させたり、好酸球を気道に遊走・活性化させる。

　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、従来、Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis：SRS-Aと呼ばれていたが、最近は、システイニルロイコトリエン（CysLT：cysteinyl LT）と呼ばれる。SRS-Aは、アナフィラキシーを引き起こしたラットの肺に存在し、モルモットの回腸を緩徐に収縮させる脂溶性物質として知られていた。SRS-A（LTC₄、LTD₄、LTE₄）は、炎症細胞が刺激を受け、細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、ホスホリパーゼA₂が活性化され、細胞膜のアラキドン酸（リン脂質に結合している）が加水分解され、細胞質内に遊離され、5-リポキシゲナーゼなどの酵素によって、生成される。
　ロイコトリエン合成に関与する5-リポキシゲナーゼは、白血球系細胞（肥満細胞、好塩基球、好酸球、好中球、単球など）に局在している。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄（CysLT）は、白血球系細胞でも、特に、肥満細胞や好酸球から産生されて、気管支喘息などアレルギー性炎症を引き起こす。LTC₄やLTB₄は、細胞内で合成された後、能動的に細胞外に輸送され、細胞外に存在するγ-グルタミルトランスペプチダーゼによりLTD₄に変換され、更に、ジペプチダーゼによりLTE₄に変換される。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄（CysLT）は、気管支、血管、消化管などの平滑筋収縮作用がある。LTC₄、LTD₄、LTE₄（CysLT）を吸入させると、CysLT₁レセプターに結合し、（摘出された）気管支は、数分かけて緩徐に収縮し、数十分間収縮が持続する。CysLTによる気管支収縮の強さは、ヒスタミンやメサコリンによる収縮より10,000倍強い。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄（CysLT）は、気管支平滑筋収縮作用（気道収縮作用）に加え、血管透過性亢進作用（組織内浮腫誘導作用）、粘液腺分泌亢進作用、平滑筋増殖刺激作用、好酸球遊走作用などを有している（気道過敏性の形成に関与する）。
　LTB₄には、強力な白血球遊走能亢進作用、及び白血球活性化作用がある。

　ロイコトリエン拮抗薬は、ロイコトリエンの受容体への結合を阻害し、抗アレルギー作用、抗炎症作用を示す。ロイコトリエン拮抗薬（montelukast、pranlukast、zafirlkast）は、LTC₄、LTD₄、LTE₄（CysLT）のCysLT₁レセプター（気管支平滑筋収縮、血管透過性亢進に関与する）への結合を阻害する。ロイコトリエン拮抗薬は、CysLTによる肺血管平滑筋収縮作用（CysLT₂レセプターが関与する）をは、阻害しない。
　ロイコトリエン（LT）のLTC₄、LTD₄、LTE₄は、気道（気管支）の炎症細胞（肥満細胞など）から放出され、気管支平滑筋を収縮させる。
　ロイコトリエン（LT）のLTC₄、LTD₄、LTE₄は、気管支喘息での気道狭窄（即時型と遅発型）、気道炎症を引き起こす。ロイコトリエン（LT）の合成阻害薬（遊離抑制剤）や、拮抗薬は、気管支拡張作用や、気道炎症抑制作用を現す。
　気管支喘息では、抗原（アレルゲン）刺激により、即時型気道収縮（抗原刺激直後から収縮し、１５〜２０分後に最大になり、１時間以内にほとんど消失する）と、遅発型気道収縮（数時間後に起こる）との二相性反応（収縮）を起こす。即時型反応では、肥満細胞から脱顆粒が起こり、ヒスタミンが放出されたり、ロイコトリエン（LT）が新生され、気管支平滑筋が収縮する（気道収縮が起こる）。遅発型反応では、気道局所に遊走・浸潤して来る炎症性細胞（特に好酸球）からロイコトリエン（LT）やPAFなどが放出され、気管支平滑筋が収縮する。ロイコトリエン拮抗薬（LTレセプター拮抗薬）は、ロイコトリエンによる気管支収縮を抑制し、気管支拡張作用を現す。

　表５　長期管理薬の特徴（参考文献の吉原重美氏の表を改変し引用）

作用	経口薬			吸入薬
	ロイコトリエン 　受容体拮抗薬	テオフィリン	Th2サイトカイン 　阻害薬	吸入ステロイド薬	DSCG	長期間作用性 　β2刺激薬
抗炎症作用	＋＋	＋	＋	＋＋＋	＋	−
気管支拡張作用	＋＋	＋＋	−	−	−	＋＋＋
抗リモデリング作用	＋＋	−	＋	＋＋	−	−
末梢気道への作用	＋＋	＋＋	＋＋	＋	＋	＋
鼻炎合併	＋＋＋	−	＋＋	−	−	−
ウイルス性喘鳴	＋＋＋	＋	−	−	＋＋＋	＋
慢性咳嗽	＋＋	＋	＋＋	＋	＋	−
乳児反復性喘鳴	＋＋＋	＋	＋＋	＋＋	＋＋＋	−
安全性	＋＋＋	＋	＋＋＋	＋	＋＋＋	＋

　肉や卵に多く含まれるアラキドン酸（注５）や、体内でアラキドン酸に代謝されるリノール酸を過剰に摂取すると、生理活性物質である、TXA₂、PG、LTの合成が亢進して、炎症反応の強度が影響を受ける可能性がある。　

　ホスホリパーゼ阻害剤には、塩酸ジラゼフ （医薬品名：コメリアン ）がある。
　トロンボキサンA₂合成阻害剤には、塩酸オザグレル（医薬品名：ドメナン、ベガ）がある。　

　ロイコトリエン（ＬＴ）の内、分子内にシステインを含むLTC₄、LTD₄、LTE₄は、システイニルLT（CysLT）と呼ばれている。
　CysLTは、ヒスタミンの約1,000倍の強力な持続性平滑筋収縮作用を有する。
　CysLTは、血管透過性亢進（浮腫）、粘液分泌促進、好酸球浸潤を引き起こし、気道過敏性を亢進させ、喘息の発症、気道炎症に関与する。ウイルス感染（RSウイルスなど）で喘鳴を来たした患児は、鼻汁中のLTC₄（CysLT₂受容体に結合する）濃度が、有意に上昇していると言う。
　CysLT受容体には、LTD₄との親和性が高いCysLT₁受容体と、LTC₄との親和性が高いCysLT₂受容体とが存在する。
　CysLT₁受容体（LTD₄が結合する）は、気管支平滑筋や、好酸球など炎症細胞に、多く存在する。LT受容体拮抗薬のモンテルカスト（医薬品名：キプレス、シングレア）は、CysLT₁受容体に選択的に結合して阻害する。

　アスピリンは、通常の用量や低用量（アスピリン喘息発作を誘発する程度の用量）では、LTC4の産生を増加させる。低用量（低濃度）のアスピリンは、LTC4産生に必要な細胞質型ホスホリパーゼA2（ｃPLA₂：細胞膜からのアラキドン酸遊離を調節する）の活性化を増強させる（LTC4産生も増加する）。
　アスピリンは、高用量（細胞毒性を示さない程度の用量）では、LTC4の産生を減少させる。

　４．PAF
　PAFは、platelet activating factor（血小板活性化因子）の略。
　PAFの構造は、1-O-アルキル-2-アセチル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン。
　PAFには、アルキル基の鎖長が異なる、PAF16:0とPAF18:0の2種類が存在する。

　細胞膜のリン脂質が、ホスホリパーゼA₂（PLA₂）により加水分解され、アラキドン酸が遊離する際に、細胞膜のリン脂質に含まれる1-O-アルキル-2-アシル-GPC（GPC：glycerophosphocholine：グリセロホスホコリン）も、ホスホリパーゼA₂（PLA₂）により分解され、リゾPAF（1-O-アルキル-GPC）が生成され、さらにアセチルトランスフェラーゼにより、PAFが、生成される。
　PAFは、1-O-アルキル-2-アセチル-グリセロールに、CDP（シチジン三リン酸）-コリンが作用しても、生成される。、
と共に、lysophosphoryl cholineが産生され、PAF（platelet activating factor：血小板活性化因子）が合成される。

　PAFは、好塩基球、肥満細胞、単球・マクロファージ、好中球、好酸球、血管内皮細胞、血小板など、広範な細胞から放出される。
　PAFは、血小板凝集作用、血管透過性亢進作用（ヒスタミンより強力）、平滑筋収縮作用（気管支収縮、回腸収縮）、白血球浸潤作用、好酸球の遊走作用、血圧降下作用がある。
　PAFは、血漿中では、速やかに分解され、半減期は、約30秒。

　グリセロール骨格の1位がアシル型のPAFは、100分の1以下の活性を有しない。
　2位がアセチル基でないPAF様リン脂質（鎖長2〜4）は、PAF受容体に結合する。PAF様リン脂質は、酸化LDL中に含まれており、動脈硬化症の発症に関連すると考えられている。

　PAF受容体は、プロモーターによりマクロファージや好中球に発現するが、多くの臓器に普遍的に発現している。

　注１：ホスホリパーゼA₂（ホスフォリパーゼA₂、phospholipase A₂：PLA₂）の加水分解に際し、リゾリン脂質が生成されると、考えられる。

　抗アレルギー剤のペミロラストカリウム（pemirolast pottasium：TBX：医薬品名：アレギサール）は、肥満細胞（マスト細胞）に作用し、抗原刺激された際に、G蛋白質の活性化によるホスホリパーゼC（PLC）の活性化を抑制し、イノシトールリン脂質代謝を阻害する。
　ペミロラストカリウムは、ホスファチジルコリン（PC）のPLA₂による分解を抑制し、アラキドン酸遊離を抑制し（プロスタグランジンやロイコトリエンの産生が抑制される）、1,2-ジアシルグリセロール（DAG）、ホスファチジン酸の産生を抑制する）。
　ペミロラストカリウムは、肥満細胞（マスト細胞）内への細胞外Ca²⁺流入や、細胞内Ca²⁺の遊離を抑制し、肥満細胞かのケミカルメディエーター遊離（ヒスタミン、ECF-A、NCFなど）を抑制する。
　ペミロラストカリウムは、肺組織、鼻粘膜、末梢白血球、腹腔浸出細胞などからの、ヒスタミン、LTB₄、LTC₄、LTD₄、PGD₂、TXA₂、TXB₂、PAFなどの遊離を抑制する。ペミロラストカリウムは、肺組織（肺切片）からの6-keto-PGF1α遊離をは、抑制しない。
　ペミロラストカリウム（TBX）は、10^-6〜10^-4Mの濃度で、用量依存性に、好酸球の遊走を有意に抑制する。
　ペミロラストカリウム（TBX）は、ヒツジ性嚢腺ミクロゾームでのアラキドン酸からのPGE₂合成や、モルモット腹腔浸出細胞でのアラキドン酸からの5-HETE生成（5-HPETEから生成される）には、明らかな影響を及ぼさない。
　インドタサシンは、1×10^-5Mの濃度で、肺組織（肺切片）からのPGD₂、TBX₂、6-keto-PGF1α遊離を、抑制する。

　抗アレルギー剤の塩酸アゼラスチン（医薬品名：アゼプチン）は、細胞外Ca²⁺流入を抑制し、5-リポキシゲナーゼを阻害し、細胞内cAMPを上昇させ、細胞膜安定化作用を示す。
　塩酸アゼラスチンは、モルモットの肺切片、ヒトの好中球や好酸球からのLTC₄、LTD₄、LTB₄の産生・遊離を抑制する（ロイコトリエン産生・遊離抑制作用）。

　塩酸アゼラスチンは、ヒトやウサギの好塩基球、ラットの肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑制し、抗ヒスタミン作用を示す（ヒスタミンによる、気管筋、回腸の収縮を抑制する：肥満細胞や好塩基球からのヒスタミン遊離抑制作用）。

　塩酸アゼラスチンは、LTB₄によるヒトの好中球の遊走、PAFによるモルモットの好酸球の遊走・浸潤を抑制する（炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用）。また、塩酸アゼラスチンは、モルモットの好中球からの活性酸素の産生を、顕著に抑制する（活性酸素産生抑制作用）。

　a）：オノン（プランルカスト水和物）の１日投与量450mgは、４カプセル（１回２カプセルを朝食後及び夕食後の２回内服する）。
　オノンドライシロップ10%は、通常、小児には、ドライシロップとして70mg/kg/日（プランルカスト水和物として7mg/kg/日）を、朝食後及び夕食後の２回に分け、用時懸濁して内服する。オノンドライシロップ10%の１日最高用量は、ドライシロップとして100mg/kg/日（プランルカスト水和物として10mg/kg/日）とし、プランルカスト水和物の成人の通常用量である４５０mg/日（ドライシロップとして４．５g/日）を超えないこと（オノンドライシロップ10%の１日最高用量は、４．５g/日）。
　b）：シングレア（モンテルカストナトリウム）は、LTD₄拮抗作用は＋（LTD₄の受容体結合を強力に阻害する）。シングレアは、システイニルロイコトリエン（CysLT₁）受容体へのロイコトリエンD₄（LTD₄）の結合を抑制し、気管支のLTD₄による収縮を競合的に阻害する。LTD₄は、ヒスタミンより1,000倍強い気道平滑筋収縮作用があり、収縮が持続する。シングレアは、ヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン、アセチルコリンによって誘発される気管支収縮を阻害（抑制）しない。シングレアは、小児用にシングレアチュアブル錠5が販売されている。６歳以上の小児は、シングレアチュアブル錠5を１日１回就寝前に内服する。シングレアのようなロイコトリエン拮抗剤（LT拮抗薬）を使用時に、Churg-Strauss症候群様の血管炎（末梢血の好酸球増加，好酸球浸潤をともなう壊死性血管炎や肉芽腫）を生じることがあるの、末梢血，好酸球数、しびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤陰影などの血管炎症状が現れていないか注意が必要。
　c）：リザベンドライシロップは、通常、小児には、０．１g/kg/日（トラニラストとして５mg/kg/日）を３回に分け、用時懸濁して内服する。リザベン細粒は、通常、小児には、０．０５g/kg/日（トラニラストとして５mg/kg）を３回に分け、経口投与する。
　リザベン（トラニラスト製剤）は、アトピー性皮膚炎、ケロイド・肥厚性瘢痕に保険適応が承認されている。

　注２：LTB₄は、好酸球遊走作用もある。

　注３：感染症に際して、マクロファージなどから産生されるIL-1βは、脳視床下部に作用して、PGE₂の産生を亢進させる。産生されたPGE₂は、脳視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させ、熱産生を増加させ、生物を発熱させる。
　発熱は、ヒトでは、体温を上昇させることにより、微生物の増殖を抑制し、炎症反応（免疫応答）を促進させる作用がある。
　発熱は、ウイルスなどの病原体の増殖を抑制したり、免疫（B細胞など）の活性を高める効果があると言う。ウイルスは、35〜36℃の低い体温での方が増殖し易く、B細胞（Bリンパ球）は、38〜39℃の高い体温の方が活躍し易い。
　生物が、病原物質に対して、体温を上げて反応するのは、ヒトなど哺乳類に限らず、魚類、爬虫類、鳥類において認められる。魚類は、外因性の発熱物質が投与されると、体温を上げる為に、温かい水のほうに泳いで行く。爬虫類のトカゲは、外因性の発熱物質が投与されると、体温が上がるまで、日向に横たわるという。
　健康な小児なら、39℃以下の発熱は、一般に治療を要しない。発熱し、体温が高くなると、患児は、不機嫌になったり、食欲が低下する。そのような状態が長引く場合、解熱剤（アセトアミノフェンなど）の投与により、機嫌や食欲が、改善する。解熱療法は（解熱剤を使用することは）、慢性の心肺疾患、代謝異常、神経疾患などを有するハイリスクの患者や、熱性痙攣を起こしやすい子には、有益とされる。解熱療法は（解熱剤を使用しても）、症状を軽減する以外には、感染症の経過を変えないと言う説もある。しかし、PGE₂には、発熱作用や、疼痛（発痛増強作用）があるが、炎症性サイトカインの産生抑制作用（免疫抑制作用）や、細胞膜安定作用があるので、解熱療法により、PGE₂の産生を抑制すると、却って、生体が、壊れ易くなるおそれがある。

　注４：G蛋白質共役型受容体ファミリーには、G蛋白（α/β/γの３量体型）が共役している。
　細胞外の受容体にリガンド（アセチルコリン、ホルモンなど）が結合すると、受容体の細胞質ゾル側の構造が変化し、G蛋白（GTP結合蛋白）と結合する。すると、G蛋白のαサブユニットがGTPと結合し、活性型αサブユニットとなり、βγ複合体と解離する。活性型αサブユニットは、２秒程度の後に、アデニル酸シクラーゼ（AC）系や、ホスホリパーゼC（PLC）系を活性化させる。活性型βγ複合体は、Kチャネルなどに結合して、チャネルを開放する。活性型αサブユニットが、結合しているGTPを加水分解して、GDP結合型の不活性型αサブユニットになると、βγ複合体と再び会合して、不活性型G蛋白に戻る。このようにG蛋白は、分子スウィッチ（分子スイッチ）として、機能している。

　１）．アデニル酸シクラーゼ系（AC系）：
　アデニル酸シクラーゼ系（AC系）では、ACにより、ATPからcAMPが生成され、cAMP依存性Aキナーゼ（protein kinase A：PKA）のCサブユニットを活性化させる。活性化されたAキナーゼのCサブユニットは、核内に移行して、標的遺伝子の転写活性を高め、様々な生理作用を示す。
　Aキナーゼ（PKA）は、cAMP依存性キナーゼ。
　G蛋白→アデニル酸シクラーゼ（AC）活性化→細胞内cAMP濃度増加→Aキナーゼ（PKA）活性化→Ca^2+--ATPase活性化→細胞内Ca²⁺濃度の低下→血管平滑筋弛緩
　あるいは、
　G蛋白→アデニル酸シクラーゼ（AC）活性化→細胞内cAMP濃度増加→Aキナーゼ（PKA）活性化→蛋白質リン酸化→脱顆粒抑制（肥満細胞等）
　なお、Aキナーゼ（PKA）は、cAMP依存性キナーゼで、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）を活性させる。

　２）．ホスホリパーゼC系（PLC系）：
　ホスホリパーゼC系（PLC系）では、PLCにより、ホスファチジルイノシトール2リン酸（PIP₂）が分解され、イノシトール3リン酸（IP₃）とジアシルグリセロール（DAG）が生成される。
　IP₃（イノシトール3リン酸）は、小胞体のCa²⁺チャネル（IP₃受容体）に結合して、Ca²⁺を細胞質ゾルに放出させたり、ミトコンドリアから、Ca²⁺を放出させ、細胞内Ca²⁺濃度を上昇させる。細胞膜のチャネルからも、Ca²⁺が流入する。Ca²⁺は、Ca²⁺-カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK）を活性化させ、標的蛋白質をリン酸化させる。
　Ca²⁺は、Cキナーゼ（PKC：カルシウム依存性蛋白質リン酸化酵素）と結合する。Ca²⁺と結合したPKCは、活性化される。PKCはまた、細胞膜のDAGにより活性化される。活性化されたPKCは、標的蛋白質（セリン/スレオニン）をリン酸化させ、様々な細胞応答を示す。
　G蛋白→ホスホリパーゼC→IP3生成→小胞体のCa²⁺チャネルからCa²⁺放出→細胞内Ca²⁺濃度の上昇→Ca²⁺がCキナーゼ（PKC）と結合→PKCが細胞膜にリクルートされ細胞膜のDAGにより活性化→標的蛋白質（セリン/スレオニン）をリン酸化

　血管平滑筋には、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン：NE）や、アンジオテンシンII（ATII）、エンドセリンなどに対する受容体（α1受容体等）が存在する。これらの受容体に、ノルエピネフリン（NE）などが結合すると、G蛋白のGαqに
GTPが結合し、ホスホリパーゼC（PLC）が活性化される。ホスホリパーゼC（PLC）により、PIP₂が分解され、IP₃と DAG が産生される。IP₃は、小胞体のCa²⁺チャネルを開き、細胞内のCa²⁺濃度（Ca_c）を高める。細胞内Ca²⁺濃度（Ca_c）の上昇は、細胞膜上のCa²⁺チャネルを開口させ、細胞外からも細胞内に、Ca²⁺を流入させる。細胞内Ca²⁺濃度増加や、Cキナーゼ（PKC）が活性化される。PLCにより産生されたDAGも、PKCを活性化する。活性化されたPKCは、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を活性化させ、血管平滑筋を収縮させる（血圧が上昇する）。
　α1受容体-PLC-Ca²⁺↑-PKC：
　皮膚、内臓などの血管平滑筋：ノルアドレナリン→α1受容体→G蛋白（Gαq）→ホスホリパーゼC（PLC）活性化→PIP₂分解→IP₃が小胞体のCa²⁺チャネルを開く→細胞内Ca²⁺濃度増加→Cキナーゼ（PKC）活性化→ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）活性化→血管平滑筋収縮（昇圧作用）

　血管平滑筋には、アドレナリン（エピネフリン：E）のβ₂受容体（β2受容体）が、存在する。β₂受容体は、アドレナリンが結合すると、刺激性G蛋白（Gαs蛋白）を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化する。アデニル酸シクラーゼ（AC）により生成されるcAMPは、Aキナーゼ（PKA）を活性化させる。Aキナーゼ（PKA）は、筋小胞体のCaポンプを活性化させ（Ca²⁺-ATPaseのリン酸化）、筋小胞体にCa²⁺を蓄積させ（強心作用、心拍増加作用）、細胞内Ca²⁺濃度（Ca_c）を、若干低下させる。また、Aキナーゼ（PKA）は、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を不活性化（リン酸化）させ、アクチンを活性化させる（リン酸化されたミオシン軽鎖キナーゼは、Ca²⁺結合能が低下する）。このように、cAMPは、Aキナーゼ（PKA）を活性化させ、血管平滑筋を弛緩させる（冠動脈や、骨格筋の血管が拡張し、血流が増加する）。気管支は、β₂受容体刺激により、拡張する。ノルアドレナリンは、β₂受容体刺激作用が弱い。
　β受容体-AC-cAMP↑-PKA-Ca²⁺↓：
　冠動脈など：アドレナリン→β₂受容体→刺激性G蛋白（Gαs蛋白）→アデニル酸シクラーゼ（AC）活性化→細胞内cAMP濃度増加→Aキナーゼ（PKA）活性化→ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）不活性化→アクチン活性化→血管平滑筋弛緩（血流増加作用）
　心筋：アドレナリン→β₁受容体→刺激性G蛋白（Gαs蛋白）→アデニル酸シクラーゼ（AC）活性化→細胞内cAMP濃度増加→Aキナーゼ（PKA）活性化→Ca²⁺-ATPase活性化→筋小胞体にCa²⁺が蓄積（細胞内Ca²⁺濃度は若干低下）→筋収縮時に多量のCa²⁺が細胞内に放出される→筋収縮増強（強心作用、心拍数増加作用）

　アドレナリンは、α2受容体を介しては、抑制性G蛋白（Gαi）を介して、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制する。

　アドレナリンの受容体には、α受容体（血管収縮による昇圧作用を現わす）と、β受容体（冠動脈や骨格筋の血管弛緩させ、血流を増加させ、筋小胞体にCa²⁺を蓄積させ、強心作用を現わす）とが存在する。
　α1受容体（α₁受容体）は、ホスホリパーゼC系（PLC系）を介して、細胞内Ca²⁺濃度を増加せ、Cキナーゼ（PKC）を活性化させ、血管平滑筋を収縮させる。
　β2受容体（β₂受容体）は、アデニル酸シクラーゼ系（AC系）を活性化させ、細胞内cAMP濃度を増加させ、Aキナーゼ（PKA）を活性化させ、細胞内Ca²⁺濃度を低下させ、血管平滑筋を弛緩させる。
　α受容体は、アドレナリンとノルアドレナリンに反応する（結合する）が、　β2受容体は、アドレナリン（エピネフリン）により強く反応する。アドレナリンは、心拍数を増加させるが、ノルアドレナリンは、心拍数を減少させる（ノルアドレナリンのα1受容体刺激により、昇圧作用が現れると、圧受容器反射により、心拍数が減少し、昇圧を減じさせる）。アドレナリンは、総末梢抵抗を減少させ、ノルアドレナリンは、総末梢抵抗を増加させる（アドレナリン：β受容体刺激作用、ノルアドレナリン：α受容体刺激作用）。
　ノルアドレナリンは、心臓以外の組織の血管（動脈）を収縮させる。アドレナリンは、骨格筋の血管を拡張させ（血流を増加させる）、他の組織の血管を収縮させる。
　アドレナリンは、収縮期血圧を上昇させるが、拡張期血圧を低下させ、脈圧を広げる。アドレナリンによる血圧上昇（収縮期血圧上昇）によっては、圧受容器（圧受容体）反射は強くないので、アドレナリンによる強心作用の効果で、心拍数も、心拍出量も増加する。
　アテコールアミン（ノルアドレナリンやアドレナリン）は、収縮期血圧を上昇させるが、ノルアドレナリンは、圧受容体による反射性徐脈の為、心拍出量を低下させる（末梢循環抵抗を増大させる）。アドレナリンは、心拍出量を増大させる（末梢血管抵抗を減少させる）。

　α受容体は、カテコールアミン（ノルアドレナリンやアドレナリン）により、血管平滑筋を収縮させ、昇圧作用を示す。α受容体は、血小板凝集に関与する。
　β受容体は、カテコールアミンにより、心臓に対する変力効果や変時効果により、強心作用や、心拍数増加作用を示す。β受容体は、冠動脈や、骨格筋の血管を拡張させ、血流増加作用により、代謝を促進させる。β受容体は、気管支拡張作用を示す。β受容体は、グリコーゲン分解や、脂肪分解（HSLによる）に関与する。

　α1受容体（Gαq、Gαi）は、血管壁の血管平滑筋（postsynaptic）に存在し、血管平滑筋を収縮させる（昇圧作用により、全身の血圧が上昇し、昇圧作用を示す）。α1受容体は、末梢血管（動脈）を収縮させ、血圧を上昇させる。α1受容体は、β2受容体とは異なり、冠動脈や骨格筋の血管を収縮させる。
　α2受容体（Gαi）は、ノルアドレナリン神経系（presynaptic）に存在し、ノルアドレナリン遊離を調節する。血小板に存在し、血小板凝集させる（アデニル酸シクラーゼを抑制する）。α2受容体は、交感神経からのノルアドレナリンの放出を抑制する（negative feedback）。
　β1受容体（Gαs）は、心筋に存在し、心臓の収縮力を増強させる。腸にも存在する。β1受容体は、AC活性化→cAMP上昇→PKA活性化により、筋小胞体のCaポンプ（Ca²⁺-ATPase）を活性化させ、筋小胞体にCa²⁺を蓄積させ、強心作用を示す。また、洞房結節を刺激し、心拍数増加作用を示す。β1受容体は、強心作用や心拍数増加作用を現わす。β1受容体は、主に心臓を刺激し、β2受容体は、主に、末梢血管、気管支等を刺激する。
　β2受容体（Gαs）は、平滑筋に存在し、気管支平滑筋や、骨格筋の血管平滑筋を弛緩させる。β2受容体は、心臓の冠動脈や、骨格筋の血管（血管平滑筋）に存在し、血管を拡張させる（血流増加作用を示す）。β2受容体は、冠動脈や、骨格筋の血管や、気管支等を拡張させる。
　β3受容体は、脂肪細胞に存在し、脂肪分解を促進させる。

　アドレナリン等は、（α1受容体の）Gαq蛋白を介して、PLC系（ホスホリパーゼC）を活性化させ、ジアシルグリセロール（DAG）を生成し、PKC（Cキナーゼ）を活性化させて、Na⁺/H⁺交換輸送体と、Na⁺-HCO₃^-共輸送系を活性化させる。AC系（アデニル酸シクラーゼ系）が活性化されると、細胞内ｃAMP濃度が上昇し、PKA（Aキナーゼ）が活性化され、Na⁺/K⁺-ATPase、H⁺/K⁺-ATPaseが活性化される。

　アセチルコリン（Ach）やヒスタミンは、血管内皮細胞に作用し、NOを産生させ、すると NO が産生される。NOは、平滑筋のグアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase：GC）を活性化させ、cGMPを生成させ、Gキナーゼ（protein kinase G：PKG）を活性化させる。Gキナーゼ（PKG）は、リン酸化ミオシンを脱リン酸化させて、平滑筋を弛緩させる。

　アデノシンは、心筋細胞のA1受容体を介しては、アデニル酸シクラーゼ（AC）を抑制し、cAMPを低下させ、酸素消費を抑制する（収縮力を抑制する）。
　アデノシンは、冠血管（冠動脈）のA2受容体を介しては、アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化させ、cAMPを上昇させ、冠血管を拡張させる。

　アデニル酸シクラーゼ（AC）系のアデニル酸シクラーゼ（AC）や、ホスホリパーゼC系のホスホリパーゼ（PLC）は、細胞膜に存在する。
　アデニル酸シクラーゼ（AC）系で作用するAキナーゼ（PKA）は、細胞質内に存在する。
　ホスホリパーゼC系で作用するCキナーゼ（PKC）は、細胞膜や細胞膜に存在する。cPKC（classical isoforms of PKC）は、Ca²⁺やDAGにより活性化される。nPKC（novel isoforms of PKC）は、Ca²⁺によっては活性化されず（calcium insensitive）、DAGにより活性化される。aPKC（atypical PKC）は、Ca²⁺やDAGにより活性化されない。

　注５：アラキドン酸の含有量は、可食部100ｇ当たり、豚もも肉28mg、鶏卵155mg、鯖（サバ：生）189mg、牛乳3mg。魚は、EPAも含んでいるが、同時に、魚は、アラキドン酸も多く含んでいる。
　アラキドン酸の含有量は、脂肪酸総量100g当たり、豚脂身もも0.3g、鶏卵全生卵1.7g、さば生1.4g、牛乳普通牛乳0.1g。

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