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 血液凝固と炎症
  
 血液凝固炎症との間には、関連がある。
 生体で、感染症などで炎症が起きる時、血管内皮細胞が活性化されたり、障害を受けて、血液は凝固しやくなる。
 反対に、血液が凝固する時、炎症が起こる。
 
 血液凝固に伴い産生されるブラジキニンは、ホスホリパーゼA2PLA2)を活性化させ、PGE2が生成される。PGE2にも、弱い、発痛作用(知覚神経刺激作用)、血管透過性亢進作用、血管拡張作用(細動脈拡張作用)があるが、PGE2は、ブラジキニンの発痛作用を増強し、痛覚(疼痛)過敏にする。

 1.接触
 血液が、異物面(血管内皮細胞下の結合組織のコラーゲンや、ガラス面)などと接触すると、第XII因子(Hageman factor)が、活性化される。
 活性化された第XII因子は、プレカリクレインをカリクレインにするが、同時に、第XI因子を活性化する。

 プレカリクレインは、高分子キニノゲン(HMWK)と複合体を形成している。高分子キニノゲンは、活性化された第XII因子が、プレカリクレンをカリクレインにする反応を促進する。
 活性化された第XII因子により生じたカリクレインは、逆に第XII因子を活性化し、内因系凝固反応を促進する。
 活性化された第XII因子は、血管透過性を亢進させる。 

 また、カリクレインは、高分子キニノゲン(HMWK)を分解してブラジキニンを放出させる。

 2.カリクレイン
 カリクレインには、血漿カリクレイン(分子量約11.5万)と、腺性カリクレイン(分子量約3万〜5万)の二種類が存在する。

 血漿カリクレインは、血漿中に存在する。
 腺性カリクレインは、殆ど全ての組織、特に腎臓、膵臓、顎下腺に多く、膵液、尿中にも見い出される。
 腎臓の皮質部から分泌されるカリクレンは、肝臓から分泌されるキニノゲンに作用して、キニンを作り(カリクレイン・キニン系)で、降圧系に作用する。

 血漿カリクレインは、(リンパ液や血液中で)高分子キニノゲンを分解して、ブラジキニンを産生する。
 腺性カリクレインは、高分子と低分子キニノゲンを分解して、カリジンを産生する。カリジンもブラジキニン同様、発痛物質で、カリジンにアミノペプチダーゼが作用すると、ブラジキニンになる。
 カリジン(アミノ酸10ケ)とブラジキニン(アミノ酸9ケ)は、キニン(kinin)と呼ばれる。

 カリクレインには、血液凝固第XII因子を活性化する作用がある。
 3.ブラジキニン
 ブラジキニンは、血管透過性亢進作用、発痛作用、細動脈拡張作用、腸管や気管支の平滑筋収縮作用がある。
 ブラジキニンは、動脈を弛緩させ、血管を拡張させ、血圧を低下させる。

 ブラジキニンは、血液凝固に際して、生成される接触相で、活性化された第XII因子により生じたカリクレインが、血漿中の高分子キニノゲン(HMWK:high molecular weight kininogen、肝臓で合成され、血漿中ではα2-グロブリン分画に含まれる)を分解し、ブラジキニン(BK:bradykinin)が遊離・放出される:血液凝固と、KK系(カリクレイン・キニン系)と、RAA系(レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系)との関連を参照のこと。
 ブラジキニンは、9ケのアミノ酸から成るpolypeptide:Arg・Pro・Pro・Gly・Phe・Ser・Pro・Phe・Arg。

 ブラジキニンには、強力な血管平滑筋弛緩作用があり、血管を拡張させて血圧を低下させる。
 ブラジキニンを静脈内に注射すると、収縮期血圧と拡張期血圧が低下し、心拍数が増加する。
 また、ブラジキニンは、毛細血管透過性を亢進させて、炎症性の浮腫をもたらす。
 これは、ブラジキニンが、血管内皮細胞のB2受容体に結合し、血管内皮細胞を収縮させ、毛細血管透過性が亢進し、その際、NOが産生されて、細動脈平滑筋が弛緩し、血管拡張がするためと考えられる。

 ブラジキニンは、発痛物質であり、炎症の際に、侵害受容器ポリモーダル受容器)の線維自由終末(C線維)を興奮させ、発痛(灼けつく痛み:burning pain)、覚過敏痒み注1)をもたらす。
 ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2PLA2)を活性化させ、PGE2が生成される。PGE2にも、弱い、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、発痛作用があるが、PGE2は、ブラジキニンの発痛作用を増強し、痛覚過敏にする。
 ブラジキニンは、肥満細胞のB2受容体に結合し、ヒスタミンを遊離させる。

 ブラジキニンは、腸管や子宮の平滑筋を緩徐に(bradys)収縮(kinein)させる。
 回腸粘膜には、ブラジキニン受容体が存在し、PG(PGE2)の産生を介して、腸管のCl-分泌に影響している。
 ブラジキニンは、肺で、キニナーゼII(アンジオテンシン変換酵素:ACE)で分解され、尿中に排泄される。
 
 内因系血液凝固の接触相の構成成分であるカリクレインにより、炎症メディエーターとして機能するブラジキニンが生成される。
 そのため、血液の凝固反応が起きると、浮腫や発痛といった炎症症状が現れる。

 キニンは、動脈の血管内皮細胞に作用して、PGI2などのエイコサノイドNOの合成を促進させ、血管を拡張させるという。

 ブラジキニンは、古典的な急性炎症症状の、発赤、腫脹、熱感、疼痛を生じる

 ブラジキニンの受容体には、B1受容体、B2受容体がある。
 肥満細胞は、B2受容体を持ち、ブラジキニンが結合すると、ヒスタミンPAFが放出される。
 PAFは、血小板に作用し、セロトニンを放出させ、血管収縮が起こる。

 ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2PLA2)を活性化させ、プロスタグランジン(PG)の合成を促進させる。ブラジキニンは、PGI2の産生の促進、NOの合成の促進、エンドセリンの産生の抑制により、血圧を低下させる方向に働く。
  
 血液中のブラジキニンは、血液中や組織中のキニナーゼIやキニナーゼIIで分解され、不活化される。
 キニナーゼIIは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)と同一である。
 アンジオテンシン変換酵素(ACE)は、生体内に広く存在する(肺などの血管内皮細胞に多く存在する)。
 アンジオテンシン変換酵素(ACE)は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)で、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する(ATIのC末端からヒスチジン・ロイシンを切断する)。

 唾液腺で、唾液が分泌される時には、毛細血管や毛細リンパ管が拡張し、血流やリンパ流が増加するが、この血管の拡張は、ブラジキニンの作用。腺細胞が腺性カリクレインを分泌し、血漿中の高分子キニノゲンを分解し、ブラジキニンが生成される。

 ラットの胸腔内に、2%λ-カラニゲン溶液を0.1ml注射すると、注射1〜3時間後に、胸水が貯留し、注射19時間後まで、等速に、胸水が貯留する(ラット・カレニゲン胸膜炎)。色素を静脈注射して、20分後に致死させ、20分間の胸腔内漏出色素量を測定し、血漿蛋白漏出速度を測定すると、2%λ-カラニゲン溶液注射により、血管透過性が亢進して、注射5時間後まで、血漿蛋白漏出が増加し、以後、減少する。
 ラット・カレニゲン胸膜炎で、胸水中のプロスタグランジン等を測定すると、まず、6-keto-PGF(PGI2の分解産物)が、カラニゲン溶液注射1時間後をピークに、胸水中に増加し、その後、急激に減少する。次に、PGE2が注射3時間後をピークに、胸水中に増加し、次第に減少する(9時間後には、かなり低値になる)。さらに、TXB2(TXA2の分解産物)が、注射3〜7時間後をプラトーに、胸水中に増加する:PGI2PGE2→TXA2の順に生成される
 ラット・カレニゲン胸膜炎では、PGE2やブラジキニン(BK)により血管透過性が亢進し、特に、注射1〜3時間後まで、胸水が増加する。
 PGE1やPGE2の血管透過性亢進作用は弱いが、ブラジキニン(BK)の血管透過性亢進作用を増強させる。閾値量のPGE2(0.1μg)を、BK(0.1μg)と共に皮内注射すると、BKの血管透過性亢進作用が、十倍増強される。ヒスタミンは、BKの血管透過性亢進作用を増強させない。

 4.レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(renin-angiotensin-aldosterone system:RAAS、RAA系)
 体内のNa+量は、主にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系により調節される。
 主として肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンが、血液中に分泌され、腎皮質の傍糸球体細胞から分泌されるレニンにより、アンジオテンシンI(AI、又は、ATI)になる。
 アンジオテンシンIは、肺、血漿、腎のアンジオテンシン変換酵素(ACE)により、アンジオテンシンII(AII、又は、ATII)が作られる。
 アンジオテンシンIIやアルドステロンは、NF-Bの核への移行を促進させ、多くの炎症性メディエーターを発現させ、炎症を促進させる。
 アンジオテンシンIIは、NADHオキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ:NADPH酸化酵素)を活性化させ、スーパーオキシド過酸化水素と言った活性酸素を産生させ、血管を障害する。
 アンジオテンシンIIは、血管平滑筋を収縮させたり、副腎皮質からのアルドステロンの産生分泌を促進する。
 アンジオテンシンIIの受容体には、AT1受容体やAT2 受容体が存在する(注2)。

 アルドステロンは、腎の遠位尿細管に作用して、ナトリウム、水の再吸収を促進し、体液量が増加し、血圧が上昇する。
 ACE阻害剤は、レニン・アンジオテンシン系に作用して、アンジオテンシンIIの産生を抑制すると同時に、カリクレイン・キニン系でキニナーゼII(=ACE)を抑制し、ブラジキニンの分解を抑制する。蓄積したブラジキニンは、NOPGI2などの産生を増加させる。その結果、冠血流量が増加して、虚血が軽減される(心保護作用)。また、蓄積したブラジキニンは、気管支の無髄神経線維(C線維)を刺激するので、空咳の副作用が出る。
 また、ACE阻害剤は、アンジオテンシンIIの産生抑制によりPAI-1の産生を抑制し、ブラジキニンの分解抑制によりt-PAの産生を増強し、抗血栓性にする。
 ヒトでは、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する酵素(活性化経路)には、ACE以外に、キマーゼが存在する。ACE阻害剤のみでは、アンジオテンシンIIの生成を抑制し、RAAS系(RAS系)を抑制することは出来ないと考えられている。

 ACE阻害剤は、アンジオテンシンIIによる血管収縮作用を抑制(アンジオテンシンIIの産生を抑制)し、また、腎臓でのNa再吸収を抑制(副腎皮質からのアルドステロン分泌を減少)させる。また、ブラジキニン(降圧作用がある)の分解が抑制される。このように、ACE阻害剤は、末梢血管抵抗を減少させ降圧作用を示すが、心拍数や体液量には影響を与えない。
 心不全では、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)が亢進しているので、ACE阻害剤は、心不全の治療にも、有効。
 ACE阻害剤の副作用として、咳嗽(空咳)が、特に、女性に多く見られる。
 ACE阻害剤には、K保持作用がある。ACE阻害剤のK保持作用は、NSAIDsアスピリンを含む)により増強されることがある。

 急激な血圧変化の後、レニンが分泌されアンジオテンシンIIにより血圧が上昇するまで分単位の期間(2分後頃から始まって、15〜30分以後にピークがある)を要し、さらに、アルドステロンにより血圧が上昇するまで時間乃至日単位の期間(5時間後頃から始まって、4〜8日後にピークがある)を要する。

 高血圧は、アンジオテンシンを介して、酸化ストレスを増加させ、血管内皮細胞のNO産生を障害する。

 レニン・アンジオテンシン系(RAS)、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)を、ACE阻害薬や、アンジオテンシンIIタイプ1(AT1)受容体阻害薬(ARB)で抑制すると、降圧効果に加え、臓器保護効果が現れる。
 RASを抑制すると、動脈硬化の発症が抑制される。
 RASを抑制すると、循環系では、末梢血管抵抗が減少し、後負荷が軽減する。また、尿細管からのNaや水分の再吸収が減少し、前負荷も軽減する。

 注1痒みかゆみ)は、肥満細胞(マスト細胞)やケラチノサイトから放出される、ヒスタミン、トリプテース(プロテアーゼの1種)、ロイコトリエンB4LTB4)、サブスタンスP(SP)などによって、引き起こされる。

 注2AT1受容体は、主として、血管平滑筋、肝臓、腎皮質、副腎皮質、心臓などに存在し、血管収縮、血圧上昇、アルドステロン分泌、細胞増殖などに作用する。
 AT2 受容体は、主として、脳(基底核)、子宮筋、卵巣、肺、腎臓、副腎髄質、心臓などに存在し、血管拡張、NO産生、細胞増殖抑制などに作用する。

 参考文献
 ・鹿取信:図説<炎症>シリーズC 炎症とその制御−薬理学の立場から− 日本医師会雑誌 昭和55年4月1月号.
 ・高血圧 診療のてびき、厚生省・日本医師会 編、日本医師会雑誌、第104巻第2号、平成2年7月.
 ・小室一成、赤澤宏:心血管障害とレニン-アンジオテンシン系、日本医師会雑誌、第135巻・第6号、1310-1311頁、平成18(2006)年9月.
 ・石坂彰敏、田坂定智:アンジオテンシン変換酵素、最新 臨床検査のABC、日本医師会雑誌 第135巻・特別号(2)、生涯教育シリーズ−70、S140頁、平成18(2006)年10月.
 ・原田孝司:慢性腎不全の治療戦略、日本医事新報、No.4341(2007年7月7日)、57-63頁.

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