セレクチン
白血球表面の糖鎖は、組織内（血管外）の炎症巣へ浸潤する際、血管内皮細胞表面のE-セレクチンと結合する為に、重要な役割を担っている。
血管内皮細胞は、感染などの炎症時に、TNF-αにより刺激され、表面に、E-セレクチン（接着分子）を発現する。E-セレクチンの先端には、レクチンドメインが存在する。
白血球（好中球）は、表面に、シアリルLex抗原などの糖鎖が存在し、血管内皮細胞表面に発現したE-セレクチンと、結合する（弱い接着）。
さらに、白血球（好中球）は、サイトカイン（IL-8など）により活性化されインテグリン（LFA-1）を発現し、血管内皮細胞表面のインテグリンリガンド（ICAM-1）と結合する（強い接着）。そして、白血球（好中球）は、血管内皮細胞間を遊出して（潜り抜けて）、組織内の感染などによる炎症巣へ、浸潤する。
１．白血球とセレクチン
セレクチンは、血管内皮細胞表面に存在する分子で、白血球が、血管内皮細胞と接着し、血管外に浸潤する際に、関与する。
組織が、感染などで損傷を受けると、局所で、インターロイキン-1（IL-1）やTNF-αが放出され、血管内皮細胞は、細胞接着分子のE-セレクチン（穴、注１）を血管内に向かって、差し出す（この反応は、数十秒から数分で起こる）。
白血球（単球、好中球）は、表面に、セレクチン（穴）と結合するセレクチンリガンド（鍵）として、糖鎖（シアリルLex抗原など）を有している。白血球は、この糖鎖リガンド（鍵）により、セレクチン（穴）を発現した血管内皮細胞と接触し、血管の表面を転がるようになる（ローリング：rolling）。
そうすると、白血球表面の接着分子インテグリン（受容体＝穴：LFA-1やVLA4）が活性化され、血管内皮細胞表面に、まず、ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）、遅れてVCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）というインテグリンリガンド（鍵）が現れる。
血管内皮細胞表面のICAM-1は、LFA-1という白血球のインテグリンと、結合する（LFA-1/ICAM-1）。
なお、ICAM-1は、ライノウイルス受容体（注２）。ライノウイルスは、小児気管支喘息の発作の約８割に関与している。
また、VCAM-1は、VLA４というインテグリンと、結合する。
そして、白血球は、平らに変形して、血管内皮細胞と強く接着（sticking：注３）する。
なお、マクロファージがT細胞に抗原を提示する際に、マクロファージのMHC（主要組織適合抗原）クラスＩＩ分子が、抗原をTCR（T細胞受容体）に認識させる（シグナル１）ことに加え、マクロファージのインテグリン・リガンドとT細胞のインテグリンが結合する（シグナル２）ことで、T細胞は初めて、活性化される。シグナル１だけだと、免疫寛容が成立する。
２．癌細胞とセレクチン
セレクチンは、レクチン様ドメインを持っている。セレクチンは、セレクチンリガンドと、結合する。セレクチンリガンドには、シアリルＬex糖鎖抗原（シアリルルイスx）、シアリルLea糖鎖抗原（シアリルルイスa）などの糖鎖（これらは、シアル酸とフコースを含むオリゴ糖）が存在する。
血管内皮細胞に発現されるE-セレクチンは、細胞表面に発現する、シアリルLea抗原やシアリルＬex抗原と結合する。
E-セレクチンは、シアリルLea抗原やシアリルＬex抗原（注４）を発現した癌細胞（大腸癌や胃癌）が、血管内皮細胞へ接着し転移する際、重要な役割を果たしていて、癌の血行転移と関係する。
モノクローナル抗体（抗ヒトCD抗体）を用いた検査では、E-セレクチンは、CD62E抗原、Ｌex抗原は、CD15s抗原として、その発現が、検出される。
癌によっては、体内に存在する癌細胞から、物質（糖鎖性の物質が多い）が放出され、血液中に増加する。これらの物質は、腫瘍マーカーとして、癌の診断や、再発のスクリーニングに用いられている（注５）。
H2受容体拮抗剤のシメチジン（Cimetidine）を、大腸癌の手術後に投与すると、シアリルＬex抗原やシアリルLea抗原のレベルが高かった患者の生存率が、向上する（シメチジンが、セレクチンの血管内皮細胞での発現を抑制し、癌細胞の血管内皮細胞への接着を抑制し、癌転移を抑制する）。
カルシウム拮抗剤（ベラパミル）は、ラット腸癌の転移を、抑制する（セレクチンは、細胞膜結合型C-型レクチンであり、シアリルＬex抗原などのセレクチンリガンドと結合するには、カルシウムイオンが必要）。
４．E-セレクチン（ELAM-1）とELAM-1や
E-セレクチンは、血管内皮細胞に、P-セレクチンは、血小板と血管内皮細胞に、L-セレクチンは、白血球に、それぞれ、発現される。
E-セレクチンは、ELAM-1（endotherial leukocyte adhesion molecule-1）、CD62E抗原とも、呼ばれ、炎症局所の血管内皮細胞（活性化された血管内皮細胞）に、発現する。
E-セレクチン（ELAM-1）は、サイトカイン（IL-1βやTNF-αなど）の刺激で、血管内皮細胞表面に、発現する。
E-セレクチン（ELAM-1）のリガンドは、シアリルＬex抗原やシアリルLea抗原：E-セレクチン（ELAM-1）は、細胞表面にシアリルＬex抗原を発現した、好中球（顆粒球）、好酸球、単球、T細胞と結合し、血管内皮細胞に、接着させる。シアリルＬex抗原とシアリルLea抗原を強く発現した癌細胞は、活性化された血管内皮細胞に、接着する（癌細胞は、血行性に転移する）。
P-セレクチンは、GMP-140 （granule membrane protein of 140 kDa）、PADGEM （platelet activation-dependent granule external membrane）、CD62P抗原などとも呼ばれ、活性化された血小板（α顆粒に含まれている）や血管内皮細胞などに、発現する。
P-セレクチン（GMP-140）のリガンドは、シアリルＬex抗原（シアリルLewisx糖鎖）であり、PSGL-1（P-selectin glycoprotein ligand-1）と呼ばれるコア蛋白質（N末端付近のチロシン残基が、硫酸化されている）に結合している。
L-セレクチンは、LAM-1 （leukocyte adhesion molecule-1）、LECAM-1 （leukocyte-endothelial cell adhesion molecule-1）、MEL-14抗原 （gp90mel）、CD62L抗原などとも呼ばれ、白血球（ナイーブT細胞：Th0細胞など）に発現する。
L-セレクチンのリガンドは、リンパ節の高血管内皮細静脈 （high endothelial venule：HEV） に存在する、硫酸化修飾を受けたシアリルＬex抗原（シアリル6-スルホLewisx抗原）と言われる。このシアリルＬex抗原は、GlyCAM-1、CD34抗原、PSGL-1などをコア蛋白質として、結合している。
なお、E-セレクチンとP-セレクチンのリガンドとしては、シアリルLex抗原も、シアリル6-スルホLex抗原も、作用する。
L-セレクチンのリガンドとして作用するのは、シアリル6-スルホLex抗原のみである。
注１：E-セレクチンは、血管内皮細胞に、P-セレクチンは、血小板と血管内皮細胞に、L-セレクチンは、白血球に、それぞれ、発現される。E-セレクチンと、P-セレクチンのセレクチンリガンドは、白血球上に、L-セレクチンのセレクチンリガンドは、血管内皮細胞上に、それぞれ、見出される。
セレクチンは、細胞膜結合型C-型レクチンであり、セレクチンリガンドとの結合には、カルシウムイオンが必要（カルシウム依存性のレクチン活性）。
注２：ライノウイルスは、感冒の主因だが、COPD（chronic obstructive pulmonary disease）患者が、ライノウイルスに感染すると、症状が急性増悪する。
マクロライド系の抗生物質である、エリスロマイシンは、抗菌作用以外に、炎症性サイトカインや、ライノウイルス受容体であるICAM-1の合成を低下させる作用が、知られている。培養ヒト気管上皮細胞に、ライノウイルスを感染させた実験では、エリスロマイシンは、（ライノウイルス受容体であるICAM-1の合成を低下させることにより、）培養液中に放出される、ライノウイルス量、細胞内ライノウイルスRNA量、及び、炎症性サイトカイン量を、減少させたという。
びまん性汎細気管支炎（DPB）には、エリスロマイシン（10 mg/kg/日）等、マクロライド長期少量投与療法が行われる。
ライノウイルスの90％以上は、major type ライノウイルスで、接着分子ICAM-1を感染受容体（ウイルス受容体）とし、細胞に感染・進入する。一部分のライノウイルスは、酸性エンドゾームを通過して、ウイルスRNAが、細胞内に進入する。ライノウイルスの10％のminor type ライノウイルスは、低比重リポ蛋白受容体（VLDL受容体）を介して、細胞に感染し、酸性エンドゾームを通過して、ウイルスRNAが、細胞内に進入する。
マクロライド系の抗生剤（14員環マクロライドであるエリスロマイシン）は、気道上皮でのICAM-1発現を抑制し、酸性エンドゾームを減少させる。その結果、ヒト気管上皮細胞を用いた実験では、エリスロマイシンを添加すると、培養液に放出されるライノウイルス量、細胞内ライノウイルスRNA量、及び、炎症性サイトカインが減少した。
マクロライド系の抗生剤（エリスロマイシン）以外にも、ステロイド剤、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール：医薬品名タケプロン等）、去痰薬（カルボシステイン：医薬品名ムコダイン等）にも、ライノウイルス抑制効果がある。
慢性閉塞性肺疾患（COPD：chronic obstructive pulmonary disease）は、ウイルスや細菌による気道感染を契機に、症状が急性増悪する。
ライノウイルスは、COPDを急性増悪させる。ライノウイルス感染により、気道上皮細胞などからの炎症性物質の放出、喀痰分泌の亢進、肺炎球菌の接着性の亢進などが起こる。
ライノウイルスが宿主細胞に感染する際には、まず、ウイルスが、宿主細胞側の感染受容体に結合する。
Major typeのライノウイルス（約90種類）は、宿主細胞側のライノウイルス感染受容体として、細胞接着分子のICAM-1を用いる。また、minor typeのライノウイルス（約10種類）は、感染受容体として、LDL受容体を用いる。
Major typeのライノウイルスは、宿主細胞のICAM-1に結合し、ウイルスRNAは直接的に細胞質に侵入するか、一旦、細胞内の酸性エンドゾームに取り込まれた後に細胞質に侵入する。また、minor typeのライノウイルスは、宿主細胞のLDL受容体に結合し、ウイルスRNAは、一旦、細胞内の酸性エンドゾームに取り込まれた後に細胞質に侵入する。
エリスロマイシン（EM）は、気道上皮細胞によるICAM-1発現を抑制する（エリスロマイシンは、major typeのライノウイルスの感染を阻止する）。
COPD患者に、気管支拡張剤に併用し、少量（200〜400mg/日）のエリスロマイシンを、12カ月間内服させた臨床研究の結果では、風邪の罹患回数、急性増悪の回数が、共に、減少した。
エリスロマイシンは、気道上皮細胞からのムチン放出を抑制する作用がある。
エリスロマイシン少量長期投与療法（3カ月間）は、喀痰増加や頻回増悪を来たすCOPD患者の治療に有用。
注３：単球が、血管内皮細胞へ接着するには、IL-1、TNF-α、IL-6などのサイトカイン刺激で、血管内皮細胞に、E-セレクチンが発現することが必要。
MCP-1（monocyte chemoattractant protein-1）、IL-8も、血管内皮細胞へ接着する単球数を、増加させる。MCP-1は、単球走化活性因子のこと。MCP-1は、マクロファージから産生され、体循環から、NK細胞やNKT細胞を感染局所に集積させる。単球は、MCP-1を、細胞表面のCXCR-2受容体により感知して、遊走する。
テストステロンは、アンドロゲン（男性ホルモン）の主成分であるが、遊離テストステロン濃度と、MCP-1とには、負の相関があり、遊離テストステロンは、動脈硬化に抑制的に働く。
アンジオテンシンII（AII）やTNF-αは、AT1レセプター（AT1受容体）に結合し、NF-kB inducing kinase（NIK）→I-kB kinase（IKK）→NF-ｋBと活性化させ、MCP-1や接着分子の発現や、サイトカインの産生を、促進させる。高血圧の治療に、降圧剤として使用されるカルシウム拮抗剤のニフェジピンは、NIK活性を抑制し、MCP-1などの産生を抑制し、動脈硬化の進展を、抑制する。
ニフェジピンには、抗炎症作用（CRP値の低下作用）や、抗酸化作用（NADPHオキシダーゼ活性を抑制する作用）も、ある。
MCP-1は、炎症を惹起する作用があるケモカイン。
MCP=1は、肥満した脂肪組織で発現が増加し、脂肪組織にマクロファージを浸潤させ、脂肪組織でのTNF-α（脂肪分解促進作用があり遊離脂肪酸を増加させる）、IL-6、IL-1βの発現を増加させる。
注4：腫瘍マーカーの糖鎖抗原は、シアル酸のN-アセチルノイラミン酸（NeuAc）、ガラクトース（Gal）、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）から構成された糖鎖が、蛋白質に結合している。
シアリルLea糖鎖抗原であるCA19-9は、構造は、SAα2,3Galβ1,3GlcNAc-Rであり、血液型抗原のLewis A抗原（Lea）にシアル酸（SA）が結合している。CA19-9は、ST酵素（シアル酸転移酵素：シアル酸を結合）と、Le酵素（ルイス酵素：フコースを結合）で合成される。ここで、SAはシアル酸のN-アセチルノイラミン酸（NeuAc）、Galはガラクトース、GlcNAcはN-アセチルグルコサミンを、それぞれ、意味する。
ルイス式血液型のLewis B抗原（Leb）は、Fucα1,2Galβ1,3GlcNAc-Rであり、Se酵素（FUT2酵素）とLe酵素で、フコースが２ケ結合されて、合成される。Lewis A抗原（Lea）は、フコース（Fuc）が１ケ結合している。
ST酵素とSe酵素は、共存していると、競合するので、Se酵素を持っていないLe(a+b-)の人は、正常人でも、CA19-9値が高くなる。
また、Le酵素が欠損しているLe(a-b-)の人（日本人では、１０人に１人存在する）は、癌があっても、CA19-9値は、ゼロになる。
シアリルLex糖鎖抗原のSLXは、構造は、SAα2,3Galβ1,4GlcNAc-Rであり、ST酵素と、Le酵素またはFUT6酵素で合成される。そのため、Le酵素が欠損しているLe(a-b-)の人でも、癌があると、SLX値は高くなり、しかも、肺癌の予後は悪いと言う。
なお、人間のABO式血液型で、A型ではGalNAcが、B型ではGal（ガラクトース）が、結合している。
GalNAcは、Galの２位の-OHが、-NH-CO-CH3に置換されている。
Glc（グルコース）では、４位の-OHの向きは、下向きなのに対して、Galでは、上向きになっている。
注５：腫瘍マーカーとしては、糖鎖抗原（CA19-9、SLXなど）、糖鎖以外のもの（CEA、AFPなど）、癌関連遺伝子（K-ras、p53など）がある。
参考文献
・山本一彦、他：カラー図解 靭帯の正常構造と機能 ＩＶ 血液・免疫・内分泌 （日本医事新報社、2002年）．
・腫瘍マーカー−その診断的意義と今後の展開 日本医師会雑誌 第131巻・第5号 2004年．
・Meike Rinnbauer, et al: Epitope mapping of sialyl Lewisx bound to E-selectin using saturation transfer difference NMR experiments. Glycobiology, 2003, Vol. 13, No. 6 435-443.
・S Matsumoto, et al: Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells. British Journal of Cancer (2002) 86, 161-167. ・山谷睦雄：ウイルス感染とマクロライド 日本医師会雑誌 第134巻・第7号、1290-1291、2005年．
・山谷睦雄：COPD急性増悪の防止とエリスロマイシン少量長期投与、日本医事新報、No.4290（2006年7月15日）、92-93頁．
・門脇孝：アディポサイトカイン、日本医師会雑誌、第136巻・特別号(1)、メタボリックシンドローム up to date、S71-S75頁．
・北徹：メタボリックシンドロームと粥状動脈硬化、日本医師会雑誌、第136巻・特別号(1)、メタボリックシンドローム up to date、S127-S131頁．
