尿細管細胞

　腎臓の尿細管細胞では、原尿中からNa⁺やCl^-を再吸収し、原尿中にH⁺やK⁺を分泌する。
　H⁺が１ケ、尿中に排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が１ケ、尿細管細胞内に取り込まれる（再吸収される）。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、吐物からは、Cl^-を体外に喪失し、尿中からは、H⁺とK⁺とを喪失し、血中に、HCO₃^-が蓄積する。その結果、血液は、アルカリ性（低Cl血症と低K血症を伴う、代謝性アルカローシス）となり、尿は、酸性（奇異性酸性尿）となる。

　尿細管腔側（刷子縁膜側：apical site）に存在するNa⁺/H⁺交換輸送体は、原尿中から、Na⁺を細胞内に取り込み、交換に原尿中にH⁺を分泌する。細胞内に取りこまれたNa⁺は、基底膜側（血管側：basal site）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseや、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に輸送される。
　尿細管腔側に存在するNa⁺-Cl^-共輸送体は、Na⁺を再吸収するのに、Cl^-を必要とする。

　一次性能動輸送：血管側（基底膜側）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseにより、Na⁺が細胞内から汲み出され、Na⁺の濃度勾配が形成される。
　二次性能動輸送：このNa⁺の濃度勾配を利用して、Na⁺/H⁺交換輸送体が機能し、尿細管腔側（刷子縁膜側）から、細胞内に、H⁺が取り込まれ、H⁺（プロトン）の濃度勾配が形成される。
　三次性能動輸送：さらに、この細胞内に能動輸送されたH⁺を利用して、ペプチド輸送体が、尿細管腔側がら、細胞内に、ペプチドを取り込む。
　Na⁺/K⁺-ATPaseが機能しないと、Na⁺/H⁺交換輸送体や、ペプチド輸送体も、機能しなくなる。

　Na⁺は、近位尿細管で、糸球体で濾過されたNa⁺量の70％以上が、再吸収される。
　Na⁺は、近位尿細管でも、early proximal tubuleでは、尿細管腔側のNa⁺/H⁺交換輸送体（NHE-3）により、細胞内に再吸収され、血管側のNa⁺/K⁺-ATPaseか、又は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系（NBC-1）により、細胞外に汲み出される。
　Na⁺は、近位尿細管でも、late proximal tubuleでは、尿細管腔側のNa⁺/H⁺交換輸送体（NHE-3）か、又は、ENaCにより、細胞内に再吸収され、血管側のNa⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞外に汲み出される（late proximal tubuleでは、血管側にNa⁺-HCO₃^-共輸送系は、存在しない）。
　Na⁺は、Henle係蹄上行脚（thick ascending limbs of Henle's loop）では、尿細管腔側のNa⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体により、細胞内に再吸収され、血管側のNa⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。
　Na⁺は、集合管の主細胞（principal cells of the collecting duct）では、尿細管腔側のENaCにより、細胞内に再吸収され、管側のNa⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。なお、血管側にNa⁺/H⁺交換輸送体（NHE-1）が存在して、細胞内にH⁺を、取り込む。

　１．尿細管細胞に存在する輸送体
　尿細管細胞の基底膜側（血管側）には、Na⁺/K⁺-ATPaseが存在し、細胞内Naを、濃度勾配に逆らって、細胞外（血管側）に能動輸送する。
　尿細管細胞の尿細管腔側には、尿細管細胞の尿細管腔側で、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE：近位尿細管）、Na⁺-Cl^-共輸送体（NCC：近位尿細管）、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（NKCC：Henle係蹄上行脚）、Na⁺チャネル（ENaC：集合管）が存在し、Na⁺が、尿細管細胞内に流入する（Na⁺が再吸収される）。
　Naの流入により、細胞内Na濃度が上昇すると、Na⁺/K⁺-ATPaseが活性化され、Na⁺が能動輸送され（Na⁺が血管側へ汲み出される）、細胞内Na濃度は、低く維持される。

　１）．Na⁺/K⁺-ATPase
　Na⁺/K⁺-ATPase（Sodium Pump）は、３ケのNa⁺を細胞外に汲み出すのに伴い、２ケのK⁺を細胞内に能動輸送する（近位尿細管、Henle係蹄上行脚、遠位尿細管、集合管）。
　基底膜側（血管側）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseで細胞内に取りこまれたK⁺は、尿細管腔側か基底膜側（血管側）に存在するK⁺チャネルや、K⁺-Cl^-共輸送体から、細胞外に輸送される。　
　基底膜側（血管側）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseは、Naポンプとして機能する：Na⁺/K⁺-ATPaseの能動輸送により、細胞内Na⁺濃度が、低く保たれ、Na⁺の濃度勾配により、尿細管腔側から細胞内に、Na⁺や、Na⁺と同時に、他のイオンなどが、流入する駆動力が、生じる。
　Na⁺/K⁺-ATPaseの活性は、細胞内Na⁺濃度により、調節されている：尿細管細胞の尿細管腔側で、Na⁺が、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE：近位尿細管）、Na⁺-Cl^-共輸送体（NCC：近位尿細管）、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（NKCC：Henle係蹄上行脚）、Na⁺チャネル（ENaC：集合管）から、尿細管細胞内に流入し、細胞内Na⁺濃度が上昇すると、基底膜側で、Na⁺/K⁺-ATPaseが活性化され、細胞内Na⁺が、排出される（血管側に汲み出される）。
　ネフロンに沿ったNa⁺/K⁺-ATPaseは、MAL（髄質部太いHenle係蹄上行脚）、CAL（皮質部太いHenle係蹄上行脚）、DCT（遠位尿細管）に高い活性があり、近位尿細管にも中等度の活性がある（ウサギ、ラット、マウスの腎臓）。
　Na⁺/K⁺-ATPaseは、基底膜側に組み込まれたリポ蛋白質として存在する。
　インスリンは、Na⁺,K⁺-ATPaseを、細胞質から、細胞膜にトランスロケーションさせる作用がある。

　腎臓は、エネルギー代謝が盛んな臓器だが、腎臓で生成されるATPの９０％以上は、Na⁺,K⁺-ATPase（Naポンプ）が消費する。
　脳は、基礎代謝量の約２０％のエネルギーを消費する。脳で消費される基礎代謝のエネルギーの５０％以上は、Na⁺,K⁺-ATPase（Naポンプ）が消費する。

　２）．Na⁺チャネル、K⁺チャネル、Cl^-チャネル、水チャネル
　Na⁺チャネル（ENaC：epithelial sodium channel）は、尿細管腔側に存在する、原尿中から、細胞内にNa⁺を流入させる主要な経路（集合管）。カリウム保持性利尿薬は、遠位尿細管や集合管のNa⁺チャネル（ENaC）を阻害し、Na⁺の尿細管細胞内への流入を抑制し、Na⁺再吸収を抑制する。
　水（H₂O）は、AQP-1（aquaporin-1）から流入する。

　３）．Na⁺/H⁺交換輸送体（Na⁺/H⁺ exchanger：NHE)
　原尿中からNa⁺を取り込み（再吸収し）、交換に、H⁺を排泄させる（近位尿細管、Henle係蹄上行脚）。
　H⁺の排泄は、主に、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE、注１）)によって行われる。
　Na⁺/H⁺交換輸送体（Na⁺/H⁺ antiporter）で、H⁺が排泄され、交換に再吸収されるNa⁺は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系で、血液中に、取り込まれる。そのため^、H⁺が、１ケ排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が１ケ、尿細管細胞内に、取り込まれる（再吸収される）。 　
　近位尿細管で、原尿中に排泄されたH⁺は、大部分、原尿中のHCO₃^-と反応し、H₂CO₃となり、尿細管腔の細胞膜のCA（炭酸脱水酵素）の管内作用により、二酸化炭素と水にされる（結果的にHCO₃^-が、血液中に再吸収される）ので、原尿中のpＨは、殆んど低下しない。なお、遠位尿細管では、CA（炭酸脱水酵素）の管内作用がないので、原尿中のH₂CO₃濃度は、変化しにくい為、常時、pHが低い。

　また、V型H⁺-ATPaseによっても、H⁺の排泄が行われる（近位尿細管）。
　サイアザイド系利尿薬などにより、尿細管細胞中のNa⁺が減少すると、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE)の作用が減弱し、原尿中へのH⁺排泄が低下する。

　４）．Na⁺-Cl^-共輸送体（Na⁺-Cl^- cotransporter）、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（Na⁺-K⁺-2Cl^- cotransporter）
　Na⁺-Cl^-共輸送体（NCC）は、遠位尿細管の尿細管腔側に存在し、Na⁺とCl^-を共輸送（能動輸送）する。
　サイアザイド系利尿薬（thiazide）は、Na⁺-Cl^-共輸送体を阻害し、Na⁺やCl^-の吸収を抑制する（サイアザイド系利尿薬により、遠位尿細管のNa⁺-Cl^-共輸送体が阻害されNa⁺の再吸収量が減少すると、体内のNa⁺が欠乏し、糸球体濾過量が減少し、近位尿細管での水・電解質の再吸収が促進される）。サイアザイド系利尿薬は、近位尿細管で尿細管腔内に分泌され、原尿中を輸送され、遠位尿細管（接合尿細管：CNT）に於いて、Na⁺-Cl^-共輸送体（NCC）を抑制し、NaCl再吸収を抑制する。
　Na⁺-Cl^-共輸送体は、vasopressin（AVP)により、K⁺も共輸送（注２）する、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（NKCC：bumetanideで阻害される）に、modeが変換される（この変換には、cAMPが関与する）。
　Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（NKCC2）は、NaClの再吸収が最も盛んなHenle係蹄上行脚（ヘンレの太い上行脚）に存在する。
　ループ系利尿薬（furosemide、bumetanide）は、Henle係蹄上行脚の尿細管腔側で、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体を阻害して、Na⁺やK⁺やCl^-の再吸収を抑制する。その結果、尿細管細胞内Na⁺濃度が減少し、基底膜側（血管側）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseの活性が低下し、Na再吸収が、抑制され、利尿作用、降圧効果が現れる。
　両者とも、furosemideに感受性がある（活性が阻害される）。

　５）．K⁺-Cl^-共輸送体（K⁺-Cl^- cotransporter）
　K⁺とCl^-を、細胞内から、細胞外（血液中）に汲み出す（近位尿細管、Henle係蹄上行脚、集合管：尿細管腔側）。

　６）．Na⁺-ブドウ糖共輸送体（SGLT：sodium-dependent glucose transporter)
　SGLT（Na⁺-ブドウ糖共輸送体）は、Na⁺と一緒に、グルコース（ブドウ糖）、アミノ酸、リン酸、硫酸（SO₄^2-）などを、尿細管腔の原尿中から、細胞内に、共輸送する（近位尿細管）。
　Na⁺は、尿細管腔の原尿中から、SGLTや、Na⁺/H⁺交換輸送体により、細胞内に取り込まれる。
　尿細管腔側（原尿中）から細胞内の取り込まれたNa⁺は、Na⁺/K⁺-ATPase（Na⁺,K⁺-ATPアーゼ）により、血管側へ汲み出される。このように、細胞内のNa⁺濃度勾配は、Na⁺,K⁺-ATPaseにより、維持される。

　７）．Na⁺-HCO₃^-共輸送系（Na⁺-HCO₃^- cotransporter：NBC-1）
　Na⁺は、重炭酸イオン（HCO₃^-）と共に、細胞外（血液中）に輸送される（近位尿細管、Henle係蹄上行脚）。
　K⁺が欠乏していると、Na⁺/K⁺-ATPaseが使用しにくく、Na⁺-HCO₃^-共輸送系でNa⁺を汲み出すと思われる。低K血症で、HCO₃^-が細胞外（血液中）に輸送されると、アルカローシスになり、細胞内には、H⁺が増加することになる。
　H⁺が、１ケ排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が１ケ、尿細管細胞内に、取り込まれる（再吸収される）。
　Na⁺-HCO₃^-共輸送系（NBC-1）は、basolateral（＝basal and lateral）の細胞膜（plasma membranes）に、存在する（尿細管腔側でなく、血管側に存在する）。従って、Na⁺-HCO₃^-共輸送系（NBC-1）は、HCO₃^-の血管内への取り込み（influx of HCO₃^-）に関与している（原尿中から、直接、HCO₃^-を再吸収するのではない）。なお、MTAL（medullary thick ascending limbs） では、HCO₃^-の（尿細管腔細胞から血液中への）再吸収（reabsorption）は、主に、basolateral Cl^-/HCO₃^- exchange（血管側のCl^-/HCO₃^- exchanger）が行うと言う。

　８）．H⁺-ATPase
　V型H⁺-ATPaseは、近位尿細管、集合管で、H⁺を排泄する。
　H⁺-ATPaseは、CNT（接合尿細管）、CCD（皮質部集合尿細管）、OMCD（髄質外層集合尿細管）で、主に、IC cell（間在細胞、注３）に存在し、酸塩基平衡に重要な役割を果たしている。
　集合管のIC cellの内、Intercalated Type A cell（H⁺分泌細胞）では、H⁺-ATPaseは、尿細管腔側に存在して、H⁺を分泌（排泄）する。また、Intercalated Type B cell（HCO₃^-分泌細胞）では、H⁺-ATPaseは、基底膜側（血管側）に存在し、H⁺を細胞外に汲み出す。
　低浸透圧は、H⁺-ATPaseを活性化させ、H⁺分泌（排泄）を増加させ、重炭酸イオン（HCO₃^-）の再吸収を増加させる。
　IC cell（間在細胞）の尿細管腔側には、H⁺-K⁺-ATPaseも存在する。このH⁺-K⁺-ATPaseの活性は、胃の壁細胞のH⁺-K⁺-ATPaseの阻害剤（omeprazole）により、抑制される。　

　９）．CA（carbonic anhydrase）
　CA（carbonic anhydrase：炭酸脱水酵素）は、以下の反応を触媒する：CAは、水と二酸化炭素から、炭酸を生成する（CO₂を水和する）。ついで、炭酸は、一部、水素イオンと、重炭酸イオンに、瞬間的に電離する。
　CO₂＋H₂O⇔H₂CO₃⇔H⁺＋HCO₃^-
　この水和反応は、右方（炭酸生成）への速度定数は、左方への速度定数より、著しく低い（38℃水中では、約1/300）。この反応が平衡に達するには、時間がかかり、99％平衡に達するには、40秒要する。
　CAは、赤血球、胃粘膜、腎臓、膵臓などに、多く含まれていて、この平衡を促進させる。

　近位尿細管で、Na⁺/H⁺交換輸送体により、原尿中に排泄されたH⁺は、大部分、原尿中のHCO₃^-と反応し、H₂CO₃となり、尿細管腔の細胞膜のCA管内作用により、二酸化炭素と水にされる。なお、遠位尿細管では、CA（炭酸脱水酵素）の管内作用がない。

　炭酸脱水酵素阻害薬（acetazolamideなど）は、主に、近位尿細管の尿細管腔側の刷子縁膜に存在するCAを阻害して、Na⁺/H⁺交換輸送体による、尿細管からのNa⁺再吸収を抑制し、Na⁺排泄を亢進させる。また、近位尿細管で、H₂CO₃濃度が高まる為、（Na⁺/H⁺交換輸送体により排泄されるH⁺を中和する、原尿中のHCO₃^-が減少し、）原尿のpHが、著明に低下する。炭酸脱水酵素阻害薬（acetazolamide：薬剤名ダイアモックス）は、温和なNa利尿と、尿中HCO₃^-排泄増加を来たすので、利尿剤（利尿薬）として用いられた。現在は、他に優れた利尿剤があるので、緑内障、周期性四肢麻痺など、特殊な症例で用いられる。

　尿細管細胞内で、CAにより生成されたH⁺は、Na⁺/H⁺交換輸送体により、原尿中に排泄され、原尿中のNa⁺が、尿細管細胞内に取り込まれる。また、CAにより生成された重炭酸イオン（HCO₃^-）は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に汲み出される。
　このように、CA、Na⁺/H⁺交換輸送体、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、尿細管細胞内に、水（H₂O）と二酸化炭素（CO₂）を取り込んで、H⁺を原尿中に排泄し、Na⁺を原尿中から細胞外（血液中）に再吸収し、また、重炭酸イオン（HCO₃^-）を細胞外（血液中）に汲み出す（近位尿細管）。

　１０）．H⁺/K⁺-ATPase
　H⁺/K⁺-ATPaseは、髄質部集合管（MCD)で、H⁺を尿細管腔内（原尿中）に分泌し、K⁺を原尿中から、再吸収する（図には示してない）。
　H⁺/K⁺-ATPaseは、皮質部集合管（CCD)のIC cellの尿管腔側にも存在する（Type A cellにもType B cellにも存在する）。K⁺欠乏時には、H⁺/K⁺-ATPaseで、K⁺の再吸収を優先し、H⁺を分泌（排泄）する。

　１１）．Cl^-/HCO₃^-交換輸送体（Cl^-/HCO₃^- exchanger） 　
　Cl^-/HCO₃^-交換輸送体は、集合管のIC cellの内、Intercalated Type A cell（α cell）では、基底膜側（血管側）に存在し、Cl^-を血管側から細胞内に取り込み、HCO₃^-を細胞外の血管側に汲み出している。
　Cl^-/HCO₃^-交換輸送体は、集合管のIC cellの内、Intercalated Type B cell（β cell）では、尿細管腔側に存在している（図には示してない）。
　Cl^-/HCO₃^-交換輸送体に異常があると、常染色体優性遠位尿細管アシドーシス（成人になって、尿路結石や腎石灰化を発症する）を来たす。

　１２）．ペプチド輸送体
　従来は、蛋白質は、ペプチドから、アミノ酸に分解され、アミノ酸輸送体（注４）により、再吸収されると考えられていた。しかし、現在は、アミノ酸輸送体と異なり、ペプチドの形で、再吸収する、ペプチド輸送体の存在が、明らかにされた。腸管からの吸収は、ペプチド、アミノ酸、蛋白の順に速いという：ペプチドの形の方が、腸管から、吸収されやすい。ペプチドは、肝臓で、アミノ酸に分解されるという（注５）。

　ペプチド輸送体は、H⁺（プロトン）が、Na⁺/H⁺交換輸送体により、原尿中（尿細管腔側）に輸送されることで形成される、H⁺の濃度勾配を利用して、ペプチドを、能動輸送する。その際、H⁺は、細胞内に、輸送される。

　尿細管腔側で、９ケのNa⁺が、Na⁺/H⁺交換輸送体から細胞内に取り込まれたとすると、基底膜側（血管側）では、６ケのNa⁺が、Na⁺/K⁺-ATPaseにより（２ATP消費する）、細胞外（血液中）に輸送され、３ケのNa⁺がNa⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に輸送される。

　尿細管細胞の能動輸送は、エネルギー源として、主に、ATPが使用される。特に、近位ネフロン（近位尿細管細胞）では、ATPが急速に消費される。近位ネフロンでは、ATPは、主にピルビン酸やグルタミンを基質として、ミトコンドリア内の呼吸鎖により、産生される。グルコース（ブドウ糖）は、ATP産生に、ほとんど利用されないと言う。.

　cAMPは、PKA（Aキナーゼ）を介して、Na⁺/K⁺-ATPase、Na⁺チャネル（ENaC）、Cl^-チャネルを活性化させる。しかし、cAMPは、PKAを介して、Na⁺-HCO₃^-共輸送系、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE3）を抑制する。
　PKC（Cキナーゼ）は、Na⁺/H⁺交換輸送体と、Na⁺-HCO₃^-共輸送系、Na⁺/K⁺-ATPase（PKCによるPLA₂活性化により生成される20-HETEにより抑制される）とを、活性化する。
　
　糸球体で濾過されたNaHCO₃は、Na⁺と重炭酸イオン（HCO₃^-）になる：原尿中のNa⁺は、Na⁺/H⁺交換輸送体によって、尿細管管細胞内に取り込まれ、交換に分泌（排泄）されるH⁺が、原尿中の重炭酸イオン（HCO₃^-）と反応し、H₂CO₃となり、刷子縁にあるCAにより、CO₂とH₂Oに分解され、CO₂は尿細管細胞に拡散して行く。
　NaHCO₃のNa⁺は、約半分が、近位尿細管で再吸収される。
　NaHCO₃の方が、NaClより吸収されやすいので、原尿中のCl^-濃度は、次第に高くなる。

　２．先天性肥厚性幽門狭窄症と代謝性アルカローシス
　先天性肥厚性幽門狭窄症（congenital hypertrophic pyloric stenosis）では、HCl（H⁺＋Cl^-）を体外に喪失してしまい、低Cl性代謝性アルカローシス（低Cl血症を伴うアルカローシス）になり易い。この代謝性アルカローシスの治療には、生理食塩水（NaCl：0.45-0.9% saline)が用いられる。

　乳児の先天性肥厚性幽門狭窄症では、頻回の嘔吐が原因で、血液は、CL（塩素）やK（カリウム）が減少したアルカローシスになる（乳児肥厚性幽門狭窄症では、低Cl血症、低K血症を伴うアルカローシスを呈する）。
　乳児肥厚性幽門狭窄症の低Cl性アルカローシス（低K血症を伴う）の是正には、生理食塩水と５％ブドウ糖液を、２：１（又は、１：１）に混合し、初期輸液として、100ml/hrで行う。利尿がついたら、初期輸液に塩化カリウムをカリウム濃度（20mEq/L）に加えて、100ml/hrで輸液する。電解質を検査して、電解質異常が著明でない場合は、最初から、ソリタT3号（又は、ソリタT3G号）で維持輸液を行っても良い。　
　
　Na⁺は、体液量の決定因子である。先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、HCl（H⁺＋Cl^-）と同時に、水分を体外に喪失し、細胞外液の量が減少する。その為、腎臓の尿細管でのNa⁺再吸収が、必然的に亢進している。Na⁺は、Cl^-と共に、尿細管腔側のNa⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（Henle係蹄上行脚）や、Na⁺-Cl^-共輸送体（遠位尿細管）により、尿細管細胞内に再吸収（共輸送）される。先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、Na⁺と共に再吸収（共輸送）されるCl^-が、減少しているので、糸球体濾液中に十分存在しているHCO₃^-が、正常以上の割合で、Na⁺と共に再吸収される（上図のように、尿細管腔側のNa⁺/H⁺交換輸送体と、血管側のNa⁺-HCO₃^-共輸送系により、NaHCO₃が、血液中に、再吸収される）。その為、血液は、代謝性アルカローシスに陥る。
　NaClを投与すると、減少していたCl^-が増加して、Na⁺は、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（Henle係蹄上行脚）や、Na⁺-Cl^-共輸送体により再吸収され、HCO₃^-は、排泄されるようになる（吸収されなくなる）。その為、代謝性アルカローシスが、NaCl投与により、改善し、Na⁺再吸収の増加により、細胞外液量も正常化する。

　Na⁺は、近位尿細管（early proximal tubule）では、尿細管腔側のNa⁺/H⁺交換輸送体（NHE-3）により、細胞内に再吸収され、血管側のNa⁺-HCO₃^-共輸送系（NBC-1）により、重炭酸イオン（HCO₃^-）と共に、細胞外（血液中）に輸送される（Na⁺は、Na⁺/K⁺-ATPaseによっても、細胞外に汲み出される）。
　また、Na⁺は、Henle係蹄上行脚（thick ascending limbs of Henle's loop）では、尿細管腔側のNa⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体により、細胞内に再吸収され、また、遠位尿細管では、尿細管腔側のNa⁺-Cl^-共輸送体（Na⁺-Cl^- cotransporter）により、Cl^-と共に、尿細管腔の原尿中から、細胞内に取り込まれる。その後、Na⁺は、血管側のNa⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、水分も喪失し、細胞外液量が減少し、アルドステロンが分泌され、腎臓の尿細管でNa⁺再吸収を増加させ、水分を再吸収しようとしている。
　尿細管腔側で、原尿中（糸球体濾液中）からNa⁺を再吸収する際に、Na⁺-Cl^-共輸送体（遠位尿細管）を使用するには、Cl^-も必要。しかし、本症では、嘔吐により、Cl^-が欠乏しているので、Na⁺を再吸収するためには、Na⁺-Cl^-共輸送体を使用しにくい。そこで、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/H⁺交換輸送体（近位尿細管）を使用するので、Na⁺の再吸収と交換に、細胞内のH⁺が、排泄される。細胞内のH⁺は、CAによって供給されるが、同時に、細胞内に多くなる重炭酸イオン（HCO₃^-）は、血管側（basal sitel）に存在するNa⁺-HCO₃^-共輸送系を使用して、細胞内Na⁺と共に、細胞外（血液中）に輸送される。つまり、H⁺が１ケ、尿中に排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が１ケ、尿細管細胞内に取り込まれる（再吸収される）。このように、本症では、血管側（basal sitel）では、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、血液中に重炭酸イオン（HCO₃^-）が汲み出される為、血液は、アルカリ性（アルカローシス）になるが、尿細管腔側（apical site）では、Na⁺/H⁺交換輸送体により、尿中にH+が排泄される為、尿は、酸性になる。
　アルカローシスになっている段階では、PKC（Cキナーゼ）を介して、Na⁺-HCO₃^-共輸送系も活性化され、Na⁺/H⁺交換輸送体により細胞内に取り込まれたNa⁺を、細胞外に汲み出すと考えられる。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、低K血症が見られる。低K血症になるのは、アルカローシスのため、H⁺が細胞外液に移動し、K⁺が細胞内に移動するため。また、細胞外液量が減少し、アルドステロン分泌が増加し、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/K⁺-ATPaseの活性も高まり、K⁺の尿中への排泄が増加するため、低K血症になる（注６）。

　奇異性酸性尿（paradoxical aciduria）と言って、血液はアルカローシス（アルカリ性）で、血液中には、H⁺が欠乏しているのに、尿中へのH⁺排泄が増加して、尿の酸性度が増す。これには、下記のような理由が考えられる。
　・K⁺が欠乏していると、細胞内はアシドーシスの状態のため、酸の分泌が増加する。K⁺欠乏時には、集合管のK⁺を尿細管腔側に存在するH⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺の再吸収を優先し、H⁺を分泌（排泄）する。そのため、アルカロースで、H⁺が欠乏しているのに、原尿中にH⁺が排泄される。
　・Na⁺-HCO₃^-共輸送系を使用して、重炭酸イオン（HCO₃^-）を細胞外（血液中）に輸送しているので、細胞内にH⁺が増加する。増加するH⁺を、H⁺-ATPaseやNa⁺/H⁺交換輸送体を使用して、原尿中に排泄するので、酸性尿になる。
　・Cl^-、K⁺が欠乏していると、Na⁺-Cl^-共輸送体やNa⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体を使用して、Na⁺を再吸収出来にくいので、Na⁺/H⁺交換輸送体を使用して、Na⁺を再吸収し、細胞内のH⁺を、原尿中に排泄する。

　このように、先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐によりCl^-が喪失し、尿中に、H⁺とK⁺とが排泄され、奇異性酸性尿になり、血中に、HCO₃^-が蓄積し、代謝性アルカローシスになる。

　本症の治療として、生理食塩水の点滴などで、NaClと水分を補給すると、腎臓からNa⁺や水を再吸収する必要が軽減され、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、Na⁺と重炭酸イオン（HCO₃^-）を、細胞外（血液中）に汲み出さなくなる。そして、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/H⁺交換輸送体より、Na⁺-Cl^-共輸送体を使用して、Cl^-を再吸収するので、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、重炭酸イオン（HCO₃^-）を、細胞外（血液中）に汲み出さなくなるので、アルカローシスが補正される。

　肥厚性幽門狭窄症は、生後２週間〜２カ月頃に発症する。最初は、溢乳程度だが、次第に、噴水状嘔吐が現れる。
　肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐は、無胆汁性で、黄色にならない（コーヒー残渣様になることはある）。
　先天性副腎過形成症など副腎皮質不全（adrenal insufficiency）でも、肥厚性幽門狭窄症（pyloric stenosis）に似た症状を呈することがある。しかし、副腎皮質不全では、代謝性アシドーシス、高K血症（elevated serum potassium）、高Na尿濃度が見られる点が、肥厚性幽門狭窄症と異なる。

　注１：ミトコンドリアにも、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE）が存在し、H⁺を輸送するが、K⁺の輸送は行わない。
　NHEの最適pHは、7.0であり、NHEの活性は、pHが上昇すると、直線的に、低下する。

　注２：原尿中の濾過されたK⁺は、まず、近位尿細管で水の再吸収伴う濃度勾配で、拡散により、受動的に再吸収される（濾過されたK⁺の約５０％が再吸収される）。また、Henle係蹄上行脚では、電気勾配（尿管腔側が陽性）による受動輸送と、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体による能動輸送により、K⁺は、効率良く再吸収される。そのため、遠位尿細管に達するのは、濾過されたK⁺の１０％に過ぎないとされる。
　皮質部集合管（CCD)では、K⁺を、PC cell（principal cell：主細胞、別名、CD cell：collecting duct cell）から能動的に分泌している。このPC cellからのK⁺分泌は、基底膜側（血管側）から、Na⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺を能動的に細胞内に取り込み、拡散により、K⁺を受動的に、尿細管腔側に、拡散させることで、K⁺分泌が行われる。また、皮質部集合管では、尿細管腔側に存在するK⁺-Cl^-共輸送体によっても、K⁺分泌が行われる。
　しかし、K⁺欠乏時には、K⁺を尿細管腔側のH⁺/K⁺-ATPaseにより、再吸収する（集合管のIntercalated Type A cellsに存在するH⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺を再吸収する）。
　K⁺輸送は、皮質部集合管（CCD)のNa⁺/K⁺-ATPaseや、髄質部集合管（MCD)のH⁺/K⁺-ATPaseにより調節される。
　H⁺分泌は、H⁺-ATPaseや、H⁺/K⁺-ATPaseで調節されるという。
　尿細管から分泌されるH⁺の総量（総H⁺分泌量）は、HCO₃^-再吸収量と、滴定酸排泄量と、アンモニウム塩排泄量の合計量に相当する。正常人では、HCO₃^-再吸収量は、約4,500mEq/日、滴定酸排泄量と、アンモニウム塩排泄量は、約70mEq/日なので、腎臓の尿細管の総H⁺分泌量は、4,570mEq/日とされる。このH⁺分泌量は、胃腺のH⁺分泌量の約１０倍に相当する。

　注３：IC cell（intercalated cell：間在細胞、介在細胞）は、集合管に存在する：CCT（皮質部集合管）には、Intercalated Type A cell（α cell）と、Intercalated Type B cell（β cell）が存在する。MCT（髄質部集合管）には、Intercalated Type A cell（α cell）が存在する。
　集合管のIC cellの内、は、Intercalated Type A cellでは、H⁺-ATPaseは、尿細管腔側に存在して、H⁺を分泌し、K⁺を再吸収する。また、Intercalated Type B cellでは、H⁺-ATPaseは、基底膜側（血管側）に存在し、H⁺を細胞外に汲み出す。
　Cl^-/HCO₃^-交換輸送体は、Intercalated Type A cell（α cell）では、基底膜側（血管側）に存在し、Intercalated Type B cell（β cell）では、尿細管腔側に存在している（HCO₃^-を排泄し、交換に、Cl^-を再吸収する）。
　代謝性アルカローシスでは、集合管のIC cellは、重炭酸イオン輸送を分泌する（MCTのIntercalated Type B cellのCl^-/HCO₃^-交換輸送体による）。
　PC cell（principal cell：主細胞）は、Na⁺やClを再吸収し、K⁺を分泌する。また、バゾプレシン刺激により、水を再吸収する。

　注４：アミノ酸輸送体には、下記のような種類が知られている。
　１）．CATファミリー（促通拡散型）、
　２）．Na⁺/CＴ依存性輸送体ファミリー（PROT、GLYT、Tau）、
　３）．Na⁺/K⁺依存性輸送体ファミリー（ASCT、Glut）、
　４）．アミノ酸輸送体活性因子（ｒBAT、4F2hc）、
　近位尿細管起始部では、濾液（原尿）には、血漿中とほぼ同程度の濃度の、アミノ酸や、ペプチドが、含まれている。しかし、近位尿細管を経る間に、アミノ酸輸送体や、ペプチド輸送体から再吸収され、終端部では、濾液（原尿）に含まれる、アミノ酸や、ペプチドは、ゼロに近くなる。

　小腸でも、蛋白が消化され生成されるペプチドやアミノ酸は、ペプチド輸送体（ペプチド輸送系）や、アミノ酸輸送体（アミノ酸輸送系）により、小腸管腔側から小腸吸収上皮細胞内に吸収される。そして、ペプチド（ジペプチド、トリペプチド）は、さらに、上皮細胞内で、アミノペプチダーゼにより、アミノ酸に、分解される。ペプチドの分解により生成されるアミノ酸や、小腸管腔側から吸収されたアミノ酸は、アミノ酸輸送体や、アミノ酸交換輸送体により、上皮細胞内から、毛細血管側（側底膜側）に、輸送（排出）される。
　グルタミン酸などの酸性アミノ酸や、アラニンなどの中性アミノ酸は、Na⁺依存性アミノ酸輸送体により、Na⁺と共に、上皮細胞内に、吸収される（共輸送される）。中性アミノ酸の上皮細胞内から毛細血管側への輸送は、Na⁺非依存性中性アミノ酸輸送体により行われるが、Na⁺（食塩など）は、グルタミン酸など、腸管の代謝燃料となるアミノ酸の吸収を、促進させると考えられる。　

　表１　小腸でのペプチドやアミノ酸の吸収（参考文献の「ＩＩＩ消化管」の表８４を改変し引用）

種類		荷電	吸収路（小腸管腔側）	排出路（毛細血管側）
ペプチド		０	H+依存性ペプチド輸送体	？
アミノ酸	中性アミノ酸（アラニン、グリシン）	０	Na+依存性中性アミノ酸輸送体	Na+非依存性中性アミノ酸輸送体
	酸性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）	−	Na+依存性酸性アミノ酸輸送体	？
	塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、シスチン）	＋	アミノ酸交換輸送体	アミノ酸交換輸送体

　注５：大豆ペプチドには、肝臓での脂肪酸のβ酸化を促進させ、肝臓内の中性脂肪（トリグリセリド）濃度を低下させ、肝臓からの中性脂肪の分泌を減少させ、血清中の中性脂肪を低下させる作用があると言う。また、大豆ペプチドは、腸から吸収される際に、脳神経を刺激して、基礎代謝を高めると言う説もある。
　大豆ペプチドのペンタペプチド（Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg）には、内因性の摂食調節ペプチドのenterostatin（Val-Prp-Tyr-Pro-Arg）と同様に、コレステロール低下作用や、摂食抑制作用が有ると言う。enterostatinには、抗鎮痛作用、抗健忘作用があるが、ペンタペプチド（Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg）には、それらの作用は存在しないと言う。

　注６：尿細管腔側では、Na⁺/H⁺交換輸送体により、Na⁺が尿細管上皮細胞内に再吸収され、交換に、H⁺が尿中に排泄される。
　先天性肥厚性幽門狭窄症のように、アルカローシスの状態では、尿細管上皮細胞内のH⁺が減少し、K⁺が増加しているので、Na⁺の尿細管上皮細胞内への再吸収と交換に、K⁺が尿中に排泄され、最終的に、K⁺が欠乏し、低K血症になる。
　なお、低Na血症になるのは、過剰な重炭酸イオン（HCO₃^-）を、尿細管腔側で、Na⁺と共に、排泄する為とされる。

　参考文献
　・坂井建雄、他：カラー図解　人体の正常構造と機能　V腎・泌尿器（日本医事新報社、1999年）．
　・鈴木泰三、他：臨床生理学　上巻（南山堂、1975年）．
　・Eric Feraille, et al (2001) Sodium-Potassium-Adenosinetriphosphatase-Dependent Sodium Transport in the Kidney: Hormonal Control. Physiol. Rev. 81: 345-418.
　・生涯教育シリーズ　No.98　水・電解質、輸液療法　日本小児科学会雑誌　95:1009-1014, 1991．
　・美濃真：今日の治療　小児輸液の実際（永井書店、昭和52年）．
　・小山茂、他：尿細管異常の基礎　尿細管の生理学　小児内科　vol.23, no.5, 11-16, 1991年．
　・藤乗嗣泰、他：尿細管異常症の基礎　尿細管輸送の生化学　小児内科　vol.23, no.5, 23-29, 1991年．
　・崎山武志、他：特集　小児期における代表的な腎尿細管疾患　５　Fanconi症候群　小児科　Vol.33, No.3, 263-270, 1992年．
　・田川邦夫：からだの働きからみる代謝の栄養学　タカラバイオ株式会社（2003年）．
　・坂井建雄、河原克雄：カラー図解　人体の正常構造と機能　ＩＩＩ消化管、日本医事新報社、2003年．
　・余田篤：乳児肥厚性幽門狭窄症、今日の小児治療指針　第14版、329-330頁（医学書院、2006年）．
　・Robert Wyllie: Chapter 326.1 Hypertrophic Pyloric Stenosis, 1555 - 155, Nelson Textbook of Pediatrics (18th Edition, 2007).

　｜トップページ｜脂質と血栓の関係｜ミニ医学知識｜生化学の知識｜医学の話題｜小児科疾患｜生命の不思議｜リンク集｜