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 尿細管細胞

 腎臓の尿細管細胞では、原尿中からNa+Cl-再吸収し、原尿中にH+やK+を分泌する。
 H+が1ケ、尿中に排泄される毎に、Na+が1ケと、HCO3-が1ケ、尿細管細胞内に取り込まれる(再吸収される)。

 先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、吐物からは、Cl-を体外に喪失し、尿中からは、H+とK+とを喪失し、血中に、HCO3-が蓄積する。その結果、血液は、アルカリ性(低Cl血症と低K血症を伴う、代謝性アルカローシス)となり、尿は、酸性奇異性酸性尿)となる。

 尿細管腔側(刷子縁膜側:apical site)に存在するNa+/H+交換輸送体、原尿中から、Na+を細胞内に取り込み、交換に原尿中にH+を分泌する。細胞内に取りこまれたNa+は、基底膜側(血管側:basal site)に存在するNa+/K+-ATPaseや、Na+-HCO3-共輸送系により、細胞外(血液中)に輸送される。
 尿細管腔側に存在するNa+-Cl-共輸送体Na+を再吸収するのに、Cl-を必要とする。

 一次性能動輸送:血管側(基底膜側)に存在するNa+/K+-ATPaseにより、Na+が細胞内から汲み出され、Na+の濃度勾配が形成される。
 二次性能動輸送:このNa+の濃度勾配を利用して、Na+/H+交換輸送体が機能し、尿細管腔側(刷子縁膜側)から、細胞内に、H+が取り込まれ、H+(プロトン)の濃度勾配が形成される。
 三次性能動輸送:さらに、この細胞内に能動輸送されたH+を利用して、ペプチド輸送体が、尿細管腔側がら、細胞内に、ペプチドを取り込む。

 Na+/K+-ATPaseが機能しないと、Na+/H+交換輸送体や、ペプチド輸送体も、機能しなくなる。

 Na+は、近位尿細管で、糸球体で濾過されたNa+量の70%以上が、再吸収される。
 Na+は、近位尿細管でも、early proximal tubuleでは、尿細管腔側Na+/H+交換輸送体(NHE-3)により、細胞内に再吸収され、血管側のNa+/K+-ATPaseか、又は、Na+-HCO3-共輸送系(NBC-1)により、細胞外に汲み出される。
 Na+は、近位尿細管でも、late proximal tubuleでは、尿細管腔側Na+/H+交換輸送体(NHE-3)か、又は、ENaCにより、細胞内に再吸収され、血管側のNa+/K+-ATPaseにより、細胞外に汲み出される(late proximal tubuleでは、血管側にNa+-HCO3-共輸送系は、存在しない)。
 Na+は、Henle係蹄上行脚(thick ascending limbs of Henle's loop)では、尿細管腔側Na+-K+-2Cl-共輸送体により、細胞内に再吸収され、血管側のNa+/K+-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。
 Na+は、集合管の主細胞(principal cells of the collecting duct)では、尿細管腔側ENaCにより、細胞内に再吸収され、管側のNa+/K+-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。なお、血管側にNa+/H+交換輸送体(NHE-1)が存在して、細胞内にH+を、取り込む。

 1.尿細管細胞に存在する輸送体
 尿細管細胞の基底膜側(血管側)には、Na+/K+-ATPaseが存在し、細胞内Naを、濃度勾配に逆らって、細胞外(血管側)に能動輸送する。
 尿細管細胞の尿細管腔側には、尿細管細胞の尿細管腔側で、Na+/H+交換輸送体(NHE:近位尿細管)、Na+-Cl-共輸送体(NCC:近位尿細管)、Na+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC:Henle係蹄上行脚)、Na+チャネル(ENaC:集合管)が存在し、Na+が、尿細管細胞内に流入する(Na+が再吸収される)。
 Naの流入により、細胞内Na濃度が上昇すると、Na+/K+-ATPaseが活性化され、Na+が能動輸送され(Na+が血管側へ汲み出される)、細胞内Na濃度は、低く維持される。

 1).Na+/K+-ATPase
 Na+/K+-ATPase
(Sodium Pump)は、3ケのNa+を細胞外に汲み出すのに伴い、2ケのK+を細胞内に能動輸送する(近位尿細管、Henle係蹄上行脚、遠位尿細管、集合管)。
 基底膜側(血管側)に存在するNa+/K+-ATPaseで細胞内に取りこまれたK+
は、尿細管腔側か基底膜側(血管側)に存在するK+チャネルや、K+-Cl-共輸送体から、細胞外に輸送される。 
 基底膜側(血管側)に存在するNa+/K+-ATPaseは、Naポンプとして機能する:Na+/K+-ATPaseの能動輸送により、
細胞内Na+濃度が、低く保たれNa+の濃度勾配により、尿細管腔側から細胞内に、Na+や、Na+と同時に、他のイオンなどが、流入する駆動力が、生じる。
 Na+/K+-ATPaseの活性は、細胞内Na+濃度により、調節されている:尿細管細胞の尿細管腔側で、Na+が、Na+/H+交換輸送体(NHE:近位尿細管)、Na+-Cl-共輸送体(NCC:近位尿細管)、Na+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC:Henle係蹄上行脚)、Na+チャネル(ENaC:集合管)から、尿細管細胞内に流入し、細胞内Na+濃度が上昇すると、基底膜側で、Na+/K+-ATPaseが活性化され、細胞内Na+が、排出される(血管側に汲み出される)。
 ネフロンに沿ったNa+/K+-ATPaseは、MAL(髄質部太いHenle係蹄上行脚)、CAL(皮質部太いHenle係蹄上行脚)、DCT(遠位尿細管)に高い活性があり、近位尿細管にも中等度の活性がある(ウサギ、ラット、マウスの腎臓)。
 Na+/K+-ATPaseは、基底膜側に組み込まれたリポ蛋白質として存在する。
 インスリンは、Na+,K+-ATPaseを、細胞質から、細胞膜にトランスロケーションさせる作用がある。

 腎臓は、エネルギー代謝が盛んな臓器だが、腎臓で生成されるATPの90%以上は、Na+,K+-ATPase(Naポンプ)が消費する。
 脳は、基礎代謝量の約20%のエネルギーを消費する。脳で消費される基礎代謝のエネルギーの50%以上は、Na+,K+-ATPase(Naポンプ)が消費する。

 2).Na+チャネル、K+チャネル、Cl-チャネル水チャネル
 Na+チャネルENaC:epithelial sodium channel)は、尿細管腔側に存在する、原尿中から、細胞内にNa+を流入させる主要な経路(集合管)。カリウム保持性利尿薬は、遠位尿細管や集合管のNa+チャネル(ENaC)を阻害し、Na+の尿細管細胞内への流入を抑制し、Na+再吸収を抑制する。
 水(H2O)は、AQP-1(aquaporin-1)から流入する。

 3).Na+/H+交換輸送体(Na+/H+ exchanger:NHE
 原尿中からNa+を取り込み(再吸収し)、交換に、H+を排泄させる(近位尿細管、Henle係蹄上行脚)。
 
H+の排泄は、主に、Na+/H+交換輸送体(NHE注1によって行われる
 Na+/H+交換輸送体(Na+/H+ antiporter)で、H+が排泄され、交換に再吸収されるNa+は、Na+-HCO3-共輸送系で、血液中に、取り込まれる。そのため
H+が、1ケ排泄される毎に、Na+が1ケと、HCO3-が1ケ、尿細管細胞内に、取り込まれる(再吸収される)。  
 近位尿細管で、原尿中に排泄されたH+は、大部分、原尿中のHCO3-と反応し、H2CO3となり、尿細管腔の細胞膜のCA(炭酸脱水酵素)の管内作用により、二酸化炭素と水にされる(結果的にHCO3-が、血液中に再吸収される)ので、原尿中のpHは、殆んど低下しない。なお、遠位尿細管では、CA(炭酸脱水酵素)の管内作用がないので、原尿中のH2CO3濃度は、変化しにくい為、常時、pHが低い。
 また、V型H+-ATPaseによっても、H+の排泄が行われる(近位尿細管)。
 サイアザイド系利尿薬などにより、尿細管細胞中のNa+が減少すると、Na+/H+交換輸送体(NHE)の作用が減弱し、原尿中へのH+排泄が低下する。

 4).Na+-Cl-共輸送体(Na+-Cl- cotransporter)Na+-K+-2Cl-共輸送体(Na+-K+-2Cl- cotransporter)
 Na+-Cl-共輸送体(NCC)は、遠位尿細管の尿細管腔側に存在し、Na+とCl-を共輸送(能動輸送)する。
 サイアザイド系利尿薬(thiazide)は、Na+-Cl-共輸送体を阻害し、Na+やCl-の吸収を抑制する(サイアザイド系利尿薬により、遠位尿細管のNa+-Cl-共輸送体が阻害されNa+の再吸収量が減少すると、体内のNa+が欠乏し、糸球体濾過量が減少し、近位尿細管での水・電解質の再吸収が促進される)。サイアザイド系利尿薬は、近位尿細管で尿細管腔内に分泌され、原尿中を輸送され、遠位尿細管(接合尿細管:CNT)に於いて、Na+-Cl-共輸送体(NCC)を抑制し、NaCl再吸収を抑制する。
 Na+-Cl-共輸送体は、vasopressin(AVP)により、K+も共輸送(注2)する、Na+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC:bumetanideで阻害される)に、modeが変換される(この変換には、cAMPが関与する)。
 Na+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC2)は、NaClの再吸収が最も盛んなHenle係蹄上行脚(ヘンレの太い上行脚)に存在する。
 ループ系利尿薬(furosemide、bumetanide)は、Henle係蹄上行脚の尿細管腔側で、Na+-K+-2Cl-共輸送体を阻害して、Na+やK+やCl-の再吸収を抑制する。その結果、尿細管細胞内Na+濃度が減少し、基底膜側(血管側)に存在するNa+/K+-ATPaseの活性が低下し、Na再吸収が、抑制され、利尿作用、降圧効果が現れる。
 両者とも、furosemideに感受性がある(活性が阻害される)。

 5).K+-Cl-共輸送体K+-Cl- cotransporter)
 K+とCl-を、細胞内から、細胞外(血液中)に汲み出す(近位尿細管、Henle係蹄上行脚、集合管:尿細管腔側)。

 6).Na+-ブドウ糖共輸送体(SGLT:sodium-dependent glucose transporter)
 SGLT(Na+-ブドウ糖共輸送体)は、Na+と一緒に、グルコースブドウ糖)、アミノ酸、リン酸、硫酸(SO42-などを、尿細管腔の原尿中から、細胞内に、共輸送する(近位尿細管)。
 Na+は、尿細管腔の原尿中から、SGLTや、Na+/H+交換輸送体により、細胞内に取り込まれる。
 尿細管腔側(原尿中)から細胞内の取り込まれたNa+は、Na+/K+-ATPase(Na+,K+-ATPアーゼ)により、血管側へ汲み出される。このように、細胞内のNa+濃度勾配は、Na+,K+-ATPaseにより、維持される。

 7).Na+-HCO3-共輸送系(Na+-HCO3- cotransporter:NBC-1)
 Na+は、重炭酸イオン(HCO3-)と共に、細胞外(血液中)に輸送される(近位尿細管、Henle係蹄上行脚)。
 
K+が欠乏していると、Na+/K+-ATPaseが使用しにくく、Na+-HCO3-共輸送系Na+を汲み出すと思われる。低K血症で、HCO3-が細胞外(血液中)に輸送されると、アルカローシスになり、細胞内には、H+が増加することになる。
 H+が、1ケ排泄される毎に、Na+が1ケと、HCO3-が1ケ、尿細管細胞内に、取り込まれる(再吸収される)。
 Na+-HCO3-共輸送系(NBC-1)は、basolateral(=basal and lateral)の細胞膜(plasma membranes)に、存在する(尿細管腔側でなく、血管側に存在する)。従って、Na+-HCO3-共輸送系(NBC-1)は、HCO3-の血管内への取り込み(influx of HCO3-)に関与している(原尿中から、直接、HCO3-を再吸収するのではない)。なお、MTAL(medullary thick ascending limbs) では、HCO3-の(尿細管腔細胞から血液中への)再吸収(reabsorption)は、主に、basolateral Cl-/HCO3- exchange(血管側のCl-/HCO3- exchanger)が行うと言う。

 8).H+-ATPase
 V型H+-ATPaseは、近位尿細管、集合管で、H+を排泄する。
 H+-ATPaseは、CNT(接合尿細管)、CCD(皮質部集合尿細管)、OMCD(髄質外層集合尿細管)で、主に、IC cell(間在細胞、注3に存在し、酸塩基平衡に重要な役割を果たしている。
 集合管のIC cellの内、Intercalated Type A cell(H+分泌細胞)では、H+-ATPaseは、尿細管腔側に存在して、H+を分泌(排泄)する。また、Intercalated Type B cell(HCO3-分泌細胞)ではH+-ATPaseは、基底膜側(血管側)に存在し、H+を細胞外に汲み出す。
 低浸透圧は、H+-ATPaseを活性化させ、H+分泌(排泄)を増加させ、
重炭酸イオン(HCO3-)の再吸収を増加させる。
 IC cell(間在細胞)の尿細管腔側には、H+-K+-ATPaseも存在する。このH+-K+-ATPaseの活性は、胃の壁細胞のH+-K+-ATPaseの阻害剤(omeprazole)により、抑制される。
 

 9).CA(carbonic anhydrase)
 CA(carbonic anhydrase:炭酸脱水酵素)は、以下の反応を触媒する:CAは、水と二酸化炭素から、炭酸を生成する(CO2を水和する)。ついで、炭酸は、一部、水素イオンと、重炭酸イオンに、瞬間的に電離する。
 CO2+H2O⇔H2CO3⇔H++HCO3-
 この水和反応は、右方(炭酸生成)への速度定数は、左方への速度定数より、著しく低い(38℃水中では、約1/300)。この反応が平衡に達するには、時間がかかり、99%平衡に達するには、40秒要する。
 CAは、赤血球、胃粘膜、腎臓、膵臓などに、多く含まれていて、この平衡を促進させる。


 近位尿細管で、Na+/H+交換輸送体により、原尿中に排泄されたH+は、大部分、原尿中のHCO3-と反応し、H2CO3となり、尿細管腔の細胞膜のCA管内作用により、二酸化炭素と水にされる。なお、遠位尿細管では、CA(炭酸脱水酵素)の管内作用がない。

 炭酸脱水酵素阻害薬(acetazolamideなど)は、主に、近位尿細管の尿細管腔側の刷子縁膜に存在するCAを阻害して、Na+/H+交換輸送体による、尿細管からのNa+再吸収を抑制し、Na+排泄を亢進させる。また、近位尿細管で、H2CO3濃度が高まる為、(Na+/H+交換輸送体により排泄されるH+を中和する、原尿中のHCO3-が減少し、)原尿のpHが、著明に低下する。炭酸脱水酵素阻害薬(acetazolamide:薬剤名ダイアモックス)は、温和なNa利尿と、尿中HCO3-排泄増加を来たすので、利尿剤(利尿薬)として用いられた。現在は、他に優れた利尿剤があるので、緑内障、周期性四肢麻痺など、特殊な症例で用いられる。

 尿細管細胞内で、CAにより生成されたH+は、Na+/H+交換輸送体により、原尿中に排泄され、原尿中のNa+が、尿細管細胞内に取り込まれる。また、CAにより生成された重炭酸イオン(HCO3-)は、Na+-HCO3-共輸送系により、細胞外(血液中)に汲み出される。
 このように、CA、Na+/H+交換輸送体、Na+-HCO3-共輸送系により、尿細管細胞内に、水(H2O)と二酸化炭素(CO2)を取り込んで、H+を原尿中に排泄し、Na+を原尿中から細胞外(血液中)に再吸収し、また、重炭酸イオン(HCO3-)を細胞外(血液中)に汲み出す(近位尿細管)。


 10).H+/K+-ATPase
 H+/K+-ATPaseは、髄質部集合管(MCD)で、H+を尿細管腔内(原尿中)に分泌し、K+を原尿中から、再吸収する(図には示してない)。
 H+/K+-ATPaseは、皮質部集合管(CCD)のIC cellの尿管腔側にも存在する(Type A cellにもType B cellにも存在する)。K+欠乏時には、H+/K+-ATPaseで、K+の再吸収を優先し、H+を分泌(排泄)する。

 11).Cl-/HCO3-交換輸送体Cl-/HCO3- exchanger  
 Cl-/HCO3-交換輸送体は、集合管のIC cellの内、Intercalated Type A cell(α cell)では、基底膜側(血管側)に存在し、Cl-を血管側から細胞内に取り込み、HCO3-を細胞外の血管側に汲み出している。
 Cl-/HCO3-交換輸送体は、集合管のIC cellの内、Intercalated Type B cell(β cell)では、尿細管腔側に存在している(図には示してない)。

 Cl-/HCO3-交換輸送体に異常があると、常染色体優性遠位尿細管アシドーシス(成人になって、尿路結石や腎石灰化を発症する)を来たす

 12).ペプチド輸送体
 従来は、蛋白質は、ペプチドから、アミノ酸に分解され、アミノ酸輸送体(注4)により、再吸収されると考えられていた。しかし、現在は、アミノ酸輸送体と異なり、ペプチドの形で、再吸収する、ペプチド輸送体の存在が、明らかにされた。腸管からの吸収は、ペプチド、アミノ酸、蛋白の順に速いという:ペプチドの形の方が、腸管から、吸収されやすい。ペプチドは、肝臓で、アミノ酸に分解されるという(注5)。

 ペプチド輸送体は、H+(プロトン)が、Na+/H+交換輸送体により、原尿中(尿細管腔側)に輸送されることで形成される、H+の濃度勾配を利用して、ペプチドを、能動輸送する。その際、H+は、細胞内に、輸送される。

 尿細管腔側で、9ケのNa+が、Na+/H+交換輸送体から細胞内に取り込まれたとすると、基底膜側(血管側)では、6ケのNa+が、Na+/K+-ATPaseにより(2ATP消費する)、細胞外(血液中)に輸送され、3ケのNa+Na+-HCO3-共輸送系により、細胞外(血液中)に輸送される。

 尿細管細胞の能動輸送は、エネルギー源として、主に、ATPが使用される。特に、近位ネフロン(近位尿細管細胞)では、ATPが急速に消費される。近位ネフロンでは、ATPは、主にピルビン酸やグルタミンを基質として、ミトコンドリア内の呼吸鎖により、産生される。グルコースブドウ糖は、ATP産生に、ほとんど利用されないと言う。.

 cAMPは、PKA(Aキナーゼ)を介して、Na+/K+-ATPaseNa+チャネル(ENaC、Cl-チャネルを活性化させる。しかし、cAMPは、PKAを介して、Na+-HCO3-共輸送系Na+/H+交換輸送体(NHE3)を抑制する。
 PKC(Cキナーゼ)は、Na+/H+交換輸送体と、Na+-HCO3-共輸送系Na+/K+-ATPase(PKCによるPLA2活性化により生成される20-HETEにより抑制される)とを、活性化する
 
 糸球体で濾過されたNaHCO3は、Na+重炭酸イオン(HCO3-)になる:原尿中のNa+は、Na+/H+交換輸送体によって、尿細管管細胞内に取り込まれ、交換に分泌(排泄)されるH+が、原尿中の重炭酸イオン(HCO3-)と反応し、H2CO3となり、刷子縁にあるCAにより、CO2H2Oに分解され、CO2は尿細管細胞に拡散して行く。
 NaHCO3のNa+は、約半分が、近位尿細管で再吸収される。
 NaHCO3の方が、NaClより吸収されやすいので、原尿中のCl-濃度は、次第に高くなる。

 2.先天性肥厚性幽門狭窄症と代謝性アルカローシス
 先天性肥厚性幽門狭窄症(congenital hypertrophic pyloric stenosis)では、HCl(H++Cl-)を体外に喪失してしまい、低Cl性代謝性アルカローシス(低Cl血症を伴うアルカローシス)になり易い。この代謝性アルカローシスの治療には、生理食塩水(NaCl:0.45-0.9% saline)が用いられる。

 乳児の先天性肥厚性幽門狭窄症では、頻回の嘔吐が原因で、血液は、CL(塩素)やK(カリウム)が減少したアルカローシスになる(乳児肥厚性幽門狭窄症では、低Cl血症、低K血症を伴うアルカローシスを呈する)。
 乳児肥厚性幽門狭窄症の低Cl性アルカローシス(低K血症を伴う)の是正には、生理食塩水と5%ブドウ糖液を、2:1(又は、1:1)に混合し、初期輸液として、100ml/hrで行う。利尿がついたら、初期輸液に塩化カリウムをカリウム濃度(20mEq/L)に加えて、100ml/hrで輸液する。電解質を検査して、電解質異常が著明でない場合は、最初から、ソリタT3号(又は、ソリタT3G号)で維持輸液を行っても良い。 
 
 Na+は、体液量の決定因子である。先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、HCl(H++Cl-)と同時に、水分を体外に喪失し、細胞外液の量が減少する。その為、腎臓の尿細管でのNa+再吸収が、必然的に亢進している。Na+は、Cl-と共に、尿細管腔側のNa+-K+-2Cl-共輸送体(Henle係蹄上行脚)や、Na+-Cl-共輸送体(遠位尿細管)により、尿細管細胞内に再吸収(共輸送)される。先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、Na+と共に再吸収(共輸送)されるCl-が、減少しているので、糸球体濾液中に十分存在しているHCO3-が、正常以上の割合で、Na+と共に再吸収される(上図のように、尿細管腔側のNa+/H+交換輸送体と、血管側のNa+-HCO3-共輸送系により、NaHCO3が、血液中に、再吸収される)。その為、血液は、代謝性アルカローシスに陥る。
 NaClを投与すると、減少していたCl-が増加して、Na+は、Na+-K+-2Cl-共輸送体(Henle係蹄上行脚)や、Na+-Cl-共輸送体により再吸収され、HCO3-は、排泄されるようになる(吸収されなくなる)。その為、代謝性アルカローシスが、NaCl投与により、改善し、Na+再吸収の増加により、細胞外液量も正常化する。


 Na+は、近位尿細管(early proximal tubule)では、尿細管腔側Na+/H+交換輸送体(NHE-3)により、細胞内に再吸収され、血管側のNa+-HCO3-共輸送系(NBC-1)により、重炭酸イオン(HCO3-)と共に、細胞外(血液中)に輸送される(Na+は、Na+/K+-ATPaseによっても、細胞外に汲み出される)。
 また、Na+は、Henle係蹄上行脚(thick ascending limbs of Henle's loop)では、尿細管腔側のNa+-K+-2Cl-共輸送体により、細胞内に再吸収され、また、遠位尿細管では、尿細管腔側のNa+-Cl-共輸送体(Na+-Cl- cotransporter)により、Cl-と共に、尿細管腔の原尿中から、細胞内に取り込まれる。その後、Na+は、血管側のNa+/K+-ATPaseにより、細胞外に汲み出される。

 先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、水分も喪失し、細胞外液量が減少し、アルドステロンが分泌され、腎臓の尿細管でNa+再吸収を増加させ、水分を再吸収しようとしている。
 尿細管腔側で、原尿中(糸球体濾液中)からNa+を再吸収する際に、Na+-Cl-共輸送体(遠位尿細管)を使用するには、Cl-も必要。しかし、本症では、嘔吐により、Cl-が欠乏しているので、Na+を再吸収するためには、Na+-Cl-共輸送体を使用しにくい。そこで、Na+を再吸収するために、Na+/H+交換輸送体(近位尿細管)を使用するので、Na+の再吸収と交換に、細胞内のH+が、排泄される。細胞内のH+は、CAによって供給されるが、同時に、細胞内に多くなる重炭酸イオン(HCO3-)は、血管側(basal sitel)に存在するNa+-HCO3-共輸送系を使用して、細胞内Na+と共に、細胞外(血液中)に輸送される。つまり、H+が1ケ、尿中に排泄される毎に、Na+が1ケと、HCO3-が1ケ、尿細管細胞内に取り込まれる(再吸収される)。このように、本症では、血管側(basal sitel)では、Na+-HCO3-共輸送系により、血液中に重炭酸イオン(HCO3-が汲み出される為、血液は、アルカリ性(アルカローシス)になるが、尿細管腔側(apical site)では、Na+/H+交換輸送体により、尿中にH+が排泄される為、尿は、酸性になる。
 アルカローシスになっている段階では、PKC(Cキナーゼ)を介して、Na+-HCO3-共輸送系も活性化され、Na+/H+交換輸送体により細胞内に取り込まれたNa+を、細胞外に汲み出すと考えられる。

 先天性肥厚性幽門狭窄症では、低K血症が見られる。低K血症になるのは、アルカローシスのため、H+が細胞外液に移動し、K+が細胞内に移動するため。また、細胞外液量が減少し、アルドステロン分泌が増加し、Na+を再吸収するために、Na+/K+-ATPaseの活性も高まり、K+の尿中への排泄が増加するため、低K血症になる(注6)。

 奇異性酸性尿(paradoxical aciduria)と言って、血液はアルカローシス(アルカリ性)で、血液中には、H+が欠乏しているのに、尿中へのH+排泄が増加して、尿の酸性度が増す。これには、下記のような理由が考えられる。
 ・K+が欠乏していると、細胞内はアシドーシスの状態のため、酸の分泌が増加する。K+欠乏時には、集合管のK+尿細管腔側に存在するH+/K+-ATPaseにより、K+の再吸収を優先し、H+を分泌(排泄)する。そのため、アルカロースで、H+が欠乏しているのに、原尿中にH+が排泄される。
 ・Na+-HCO3-共輸送系を使用して、重炭酸イオン(HCO3-)を細胞外(血液中)に輸送しているので、細胞内にH+が増加する。増加するH+を、H+-ATPaseやNa+/H+交換輸送体を使用して、原尿中に排泄するので、酸性尿になる。
 ・Cl-K+が欠乏していると、Na+-Cl-共輸送体Na+-K+-2Cl-共輸送体を使用して、Na+を再吸収出来にくいので、Na+/H+交換輸送体を使用して、Na+を再吸収し、細胞内のH+を、原尿中に排泄する。

 このように、
先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐によりCl-が喪失し、尿中に、H+とK+とが排泄され、奇異性酸性尿になり、血中に、HCO3-が蓄積し、代謝性アルカローシスになる

 本症の治療として、生理食塩水の点滴などで、NaClと水分を補給すると、腎臓からNa+や水を再吸収する必要が軽減され、Na+-HCO3-共輸送系により、Na+と重炭酸イオン(HCO3-)を、細胞外(血液中)に汲み出さなくなる。そして、Na+を再吸収するために、Na+/H+交換輸送体より、Na+-Cl-共輸送体を使用して、Cl-を再吸収するので、Na+-HCO3-共輸送系により、重炭酸イオン(HCO3-)を、細胞外(血液中)に汲み出さなくなるので、アルカローシスが補正される。

 肥厚性幽門狭窄症は、生後2週間〜2カ月頃に発症する。最初は、溢乳程度だが、次第に、噴水状嘔吐が現れる。
 肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐は、無胆汁性で、黄色にならない(コーヒー残渣様になることはある)。
 先天性副腎過形成症など副腎皮質不全(adrenal insufficiency)でも、肥厚性幽門狭窄症(pyloric stenosis)に似た症状を呈することがある。しかし、副腎皮質不全では、代謝性アシドーシス、高K血症(elevated serum potassium)、高Na尿濃度が見られる点が、肥厚性幽門狭窄症と異なる。

 注1ミトコンドリアにも、Na+/H+交換輸送体NHE)が存在し、H+を輸送するが、K+の輸送は行わない。
 NHEの最適pHは、7.0であり、NHEの活性は、pHが上昇すると、直線的に、低下する。

 注2原尿中の濾過されたK+は、まず、近位尿細管で水の再吸収伴う濃度勾配で、拡散により、受動的に再吸収される(濾過されたK+の約50%が再吸収される)。また、Henle係蹄上行脚では、電気勾配(尿管腔側が陽性)による受動輸送と、Na+-K+-2Cl-共輸送体による能動輸送により、K+は、効率良く再吸収される。そのため、遠位尿細管に達するのは、濾過されたK+の10%に過ぎないとされる。
 皮質部集合管(CCD)では、K+を、PC cell(principal cell:主細胞、別名、CD cell:collecting duct cell)から能動的に分泌している。このPC cellからのK+分泌は、基底膜側(血管側)から、Na+/K+-ATPaseにより、K+を能動的に細胞内に取り込み、拡散により、K+を受動的に、尿細管腔側に、拡散させることで、K+分泌が行われる。また、皮質部集合管では、尿細管腔側に存在するK+-Cl-共輸送体によっても、K+分泌が行われる。
 しかし、K+欠乏時には、K+尿細管腔側のH+/K+-ATPaseにより、再吸収する(集合管のIntercalated Type A cellsに存在するH+/K+-ATPaseによりK+を再吸収する)。
 K+輸送は、皮質部集合管(CCD)のNa+/K+-ATPaseや、髄質部集合管(MCD)のH+/K+-ATPaseにより調節される。
 H+分泌は、H+-ATPaseや、H+/K+-ATPaseで調節されるという。
 尿細管から分泌されるH+の総量(総H+分泌量)は、HCO3-再吸収量と、滴定酸排泄量と、アンモニウム塩排泄量の合計量に相当する。正常人では、HCO3-再吸収量は、約4,500mEq/日、滴定酸排泄量と、アンモニウム塩排泄量は、約70mEq/日なので、腎臓の尿細管の総H+分泌量は、4,570mEq/日とされる。このH+分泌量は、胃腺のH+分泌量の約10倍に相当する。

 注3IC cellintercalated cell:間在細胞、介在細胞)は、集合管に存在する:CCT(皮質部集合管)には、Intercalated Type A cell(α cell)と、Intercalated Type B cell(β cell)が存在する。MCT(髄質部集合管)には、Intercalated Type A cell(α cell)が存在する。
 集合管のIC cellの内、は、Intercalated Type A cellでは、H+-ATPaseは、尿細管腔側に存在して、H+を分泌し、K+を再吸収する。また、Intercalated Type B cellでは、H+-ATPaseは、基底膜側(血管側)に存在し、H+を細胞外に汲み出す。
 Cl-/HCO3-交換輸送体は、Intercalated Type A cell(α cell)では、基底膜側(血管側)に存在し、Intercalated Type B cell(β cell)では、尿細管腔側に存在している(HCO3-を排泄し、交換に、Cl-を再吸収する)。
 代謝性アルカローシスでは、集合管のIC cellは、重炭酸イオン輸送を分泌する(MCTのIntercalated Type B cellのCl-/HCO3-交換輸送体による)
 PC cell(principal cell:主細胞)は、Na+やClを再吸収し、K+を分泌する。また、バゾプレシン刺激により、水を再吸収する。

 注4アミノ酸輸送体には、下記のような種類が知られている。
 1).CATファミリー(促通拡散型)、
 2).Na+/CT依存性輸送体ファミリー(PROT、GLYT、Tau)、
 3).Na+/K+依存性輸送体ファミリー(ASCT、Glut)、
 4).アミノ酸輸送体活性因子(rBAT、4F2hc)、
 近位尿細管起始部では、濾液(原尿)には、血漿中とほぼ同程度の濃度の、アミノ酸や、ペプチドが、含まれている。しかし、近位尿細管を経る間に、アミノ酸輸送体や、ペプチド輸送体から再吸収され、終端部では、濾液(原尿)に含まれる、アミノ酸や、ペプチドは、ゼロに近くなる。

 小腸でも、蛋白が消化され生成されるペプチドやアミノ酸は、ペプチド輸送体(ペプチド輸送系)や、アミノ酸輸送体(アミノ酸輸送系)により、小腸管腔側から小腸吸収上皮細胞内に吸収される。そして、ペプチド(ジペプチド、トリペプチド)は、さらに、上皮細胞内で、アミノペプチダーゼにより、アミノ酸に、分解される。ペプチドの分解により生成されるアミノ酸や、小腸管腔側から吸収されたアミノ酸は、アミノ酸輸送体や、アミノ酸交換輸送体により、上皮細胞内から、毛細血管側(側底膜側)に、輸送(排出)される。
 グルタミン酸などの酸性アミノ酸や、アラニンなどの中性アミノ酸は、Na+依存性アミノ酸輸送体により、Na+と共に、上皮細胞内に、吸収される(共輸送される)。中性アミノ酸の上皮細胞内から毛細血管側への輸送は、Na+非依存性中性アミノ酸輸送体により行われるが、Na+(食塩など)は、グルタミン酸など、腸管の代謝燃料となるアミノ酸の吸収を、促進させると考えられる。 
 表1 小腸でのペプチドやアミノ酸の吸収(参考文献の「III消化管」の表84を改変し引用)
 種類  荷電  吸収路(小腸管腔側)  排出路(毛細血管側)
 ペプチド  0  H+依存性ペプチド輸送体  ? 
 アミノ酸  中性アミノ酸(アラニン、グリシン)  0  Na+依存性中性アミノ酸輸送体  Na+非依存性中性アミノ酸輸送体
 酸性アミノ酸(グルタミン酸、アスパラギン酸)  −  Na+依存性酸性アミノ酸輸送体  ?
 塩基性アミノ酸(リジン、アルギニン、シスチン)  +  アミノ酸交換輸送体  アミノ酸交換輸送体
 注5大豆ペプチドには、肝臓での脂肪酸のβ酸化を促進させ、肝臓内の中性脂肪(トリグリセリド)濃度を低下させ、肝臓からの中性脂肪の分泌を減少させ、血清中の中性脂肪を低下させる作用があると言う。また、大豆ペプチドは、腸から吸収される際に、脳神経を刺激して、基礎代謝を高めると言う説もある。
 大豆ペプチドのペンタペプチド(Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg)には、内因性の摂食調節ペプチドのenterostatin(Val-Prp-Tyr-Pro-Arg)と同様に、コレステロール低下作用や、摂食抑制作用が有ると言う。enterostatinには、抗鎮痛作用、抗健忘作用があるが、ペンタペプチド(Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg)には、それらの作用は存在しないと言う。

 注6尿細管腔側では、Na+/H+交換輸送体により、Na+が尿細管上皮細胞内に再吸収され、交換に、H+が尿中に排泄される。
 先天性肥厚性幽門狭窄症のように、アルカローシスの状態では、
尿細管上皮細胞内のH+が減少し、K+が増加しているので、Na+の尿細管上皮細胞内への再吸収と交換に、K+が尿中に排泄され、最終的に、K+が欠乏し、低K血症になる。
 なお、低Na血症になるのは、過剰な重炭酸イオン(HCO3-を、尿細管腔側で、Na+と共に、排泄する為とされる。

 参考文献
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 ・美濃真:今日の治療 小児輸液の実際(永井書店、昭和52年).
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 ・藤乗嗣泰、他:尿細管異常症の基礎 尿細管輸送の生化学 小児内科 vol.23, no.5, 23-29, 1991年.
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 ・田川邦夫:からだの働きからみる代謝の栄養学 タカラバイオ株式会社(2003年).
 ・坂井建雄、河原克雄:カラー図解 人体の正常構造と機能 III消化管、日本医事新報社、2003年.
 ・余田篤:乳児肥厚性幽門狭窄症、今日の小児治療指針 第14版、329-330頁(医学書院、2006年).
 ・Robert Wyllie: Chapter 326.1 Hypertrophic Pyloric Stenosis, 1555 - 155, Nelson Textbook of Pediatrics (18th Edition, 2007).

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