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 胆汁酸

 コレステロールからは、胆汁酸が合成される。
 組織は、コレステロール核を分解出来ない。
 胆汁酸は、体内コレステロール代謝の最終産物であり、肝臓は、胆汁として、胆汁酸やコレステロールを、体外に排出する。
 胆汁酸を含む胆汁には、水の表面張力を低下させ脂肪を乳化させる作用(脂肪の小腸での消化、吸収を促進する)や、アルカリ性なので胃から十二指腸に送り込まれる酸性の乳びを中和する作用や、多くの薬品、毒素、胆汁色素(ビリルビン)、無機物質(銅、亜鉛、水銀など)を、体外に排出する作用がある。


 1.胆汁酸
 胆汁酸(胆液酸)は、肝臓の肝細胞で、コレステロールから生成され、胆汁として胆嚢に蓄えられ、脂肪などの食事を摂取すると、十二指腸に分泌される。
 ヒトの胆汁酸には、一次胆汁酸(肝臓で合成される胆汁酸)のコール酸(80%)やケノデオキシコール酸(数%)と、二次胆汁酸(小腸の腸内細菌により一次胆汁酸から生成される)のデオキシコール酸(約15%)やリトコール酸(極微量)とがある。

 胆汁酸は、グリシン、タウリン(アミノ酸エチルスルホン酸:2-アミノエタンスルホン酸)となどと抱合(結合)した後、胆汁として分泌され、脂肪の消化吸収に重要な役割を果たす。
 胆汁酸は、抱合型の方が、肝毒性が弱く、肝臓から、胆汁として、良く排出される(胆汁酸は、抱合型の方が、胆汁中への排泄が促進される)。
 コレステロールから誘導されるコール酸(胆汁酸)が、タウリンと抱合(アミド結合)すると、タウロコール酸(抱合型胆汁酸)が生成される。コール酸が、グリシンと抱合(ペプチド結合)すると、グリココール酸が生成される。グリココール酸(コール酸のグリシン抱合体)が、一次胆汁酸中では、最も量が多い。
 胆汁酸は、正常では、タウリンやグリシンと抱合した、タウロコール酸(taurocholic acid)やグリココール酸(glycocholic acid)として、胆汁液中に入る。ヒトでは、タウリン抱合体とグリシン抱合体との比率は、1:3と言われる。
 肝臓で抱合を受けた胆汁酸は、アルカリ性の胆汁中では、胆汁酸塩(ナトリウム塩あるいはカリウム塩)として存在する。
 
 胆汁酸には、一次胆汁酸(肝臓で合成される胆汁酸)のコール酸(CA:cholic acid:肝毒性が弱い)、ケノデオキシコール酸(CDCA:chenodeoxycholic acid)と、二次胆汁酸(一次胆汁酸が腸内細菌により7α-脱水酸化されて生成される胆汁酸)のデオシキコール酸(DCA:deoxycholic acid)、リトコール酸(LCA:litocholic acid:コール酸の7,12α-脱水酸化誘導体:肝毒性が強い)とがある。さらに、ケノデオキシコール酸(CDCA)の7β異性体であるウルソデオキシコール酸(UDCA)が、微量に存在する。
 これらの5種類の胆汁酸には、それぞれ、遊離型、グリシン抱合型、タウリン抱合型の3型が存在するので、胆汁酸抱合体分画は、合計15分画に分けられる。
 一次胆汁酸抱合体(抱合型一次胆汁酸)は、主に、小腸の回腸末端から吸収され、門脈を経て、肝臓に輸送される(腸肝循環)。
 一次胆汁酸抱合体は、一部は、回腸下部〜大腸の腸内細菌により分解(脱重合と脱水酸化)され、二次胆汁酸になる。

 胆汁酸は、水の表面張力を低下させ、脂肪の乳化を促進させ、脂肪がリパーゼの作用を受けさせ易くする作用がある。食物中の脂質(中性脂肪)は、十二指腸で、胆汁中の抱合胆汁酸(強い界面活性作用がある)により、乳化(emulsify)され、水中油滴型のエマルジョン(乳濁液)を形成し、膵液中のリパーゼによる分解を受け易くなる。膵リパーゼにより脂質(中性脂肪)が加水分解されて生成される遊離脂肪酸とモノアシルグリセロールは、胆汁酸ミセル(micelle)の形になり、小腸の粘膜上皮細胞に、取り込まれ、胆汁酸が遊離する。
 胆汁酸は、脂肪酸、コレステロール(コレステリン)、カロチノイドなどと結合し、吸収を促進させる作用がある。
 糞便中の胆汁酸は、主に、細菌の代謝産物として、存在する。
 コレステロールは、成人では、肝臓で、1日当たり0.5〜1.0g生成される。
 胆汁酸は、健康人では、肝臓で、1日当たり200〜500mg生成される。この量は、腸で吸収されずに、糞便中に、1日当たり(毎日)喪失する胆汁酸の量に、等しい。
 胆汁酸は、成人では、1日当たり20〜30gが肝臓から胆管(胆汁中)へ排泄され、小腸内で、脂肪酸の吸収に関与した後、小腸下部で、95%以上が、再吸収される(腸肝循環)。体内の胆汁酸のプール量は、約3〜5gで、この少量の胆汁酸が、毎日、6〜10回、腸と肝臓の間で、腸肝循環している。肝臓から分泌された一次胆汁酸は、胆嚢から多く排出されても、小腸から再吸収され、肝臓で、胆汁酸として、再利用される。糞便から排出される胆汁酸は、1日当たり0.5〜1.0g。胆汁酸は、糞便から排出された量に匹敵する量が、肝臓で、コレステロールから生成される。
 (野菜など食物繊維の多い食事をして、)胆汁酸が、小腸から再吸収されない(結果的にコレステロールが排出される)と、肝臓の胆汁酸量が減少し、肝臓での胆汁酸合成が、促進する。
 (二次)胆汁酸は、(大腸癌などの)発癌を促進する作用があると言う。高脂肪食を摂取すると、胆汁酸やステロイド代謝産物が増加し、これらの腸管内への排泄が増加し、発癌を促進させる恐れが考えられる。
 野菜を食べると、含まれている食物繊維により、食事中の脂肪の吸収や胆汁酸の再吸収が防がれて、血液中の過剰な脂質(コレステロールやトリグリセリド酸化LDL)が低下する

 胆汁酸は、上部腸管ではあまり吸収されず、回腸や結腸(特に、回腸末端部)で、主に、受動的に再吸収される。
 胆汁酸は、胆嚢から、胆汁と共に、十二指腸へ分泌され、腸管(主に小腸の回腸末端)から吸収され、門脈を経て肝臓に回収され、再利用される(腸肝循環)。
 胆汁酸の回収率は、95〜98%と言われる。

 ABCトランスポーターのBSEP((bile salt export pump: ABCB11)は、肝臓からの胆汁酸排泄に関与する。
 BSEPは、主に抱合型胆汁酸(タウロコール酸など)を、肝細胞から胆管へ排泄する。

 痒みは、ビリルビンよりも、胆汁酸が、原因と考えられている。

 脂肪酸は、小腸でも、上部(空腸)で最も吸収されるが、回腸でもかなり吸収される。
 中等度に脂肪を含んだ食餌を摂取すると、含まれていた脂肪の95%が吸収される。糞便中には、平均約5%の脂肪が含まれているが、その大部分は、食餌に由来するのでなく、腸の細胞残渣や微生物に由来すると言われる。
 コレステロールは、小腸の下部(回腸)でのみ吸収されると言われる。
 コレステロールは、脂肪酸とのエステル化に際して、植物性のステロール類(大豆などに含まれる)と、競合する。その為、コレステロールの吸収は、植物性のステロール類により抑制される。

 2.血清総胆汁酸
 血清総胆汁酸(TBA)は、健康人では、早朝空腹時には、1〜8μmol/L以下と、微量しか存在しない。
 血清総胆汁酸(TBA)は、食後には、10〜20μmol/Lに、増加する。
 血清総胆汁酸(TBA)は、肝・胆道系疾患(急性肝炎急性期、非代償性肝硬変、胆汁欝滞)では、40μmol/L以上になる。

 血中胆汁酸分画は、正常(健康人)では、ケノデオキシコール酸(CDCA)が多く、コール酸(CA)/ケノデオキシコール酸(CDCA)比は、0.7〜1.0程度。
 肝硬変では、血清中のケノデオキシコール酸(CDCA)が増加し、胆汁欝滞では、血清中のコール酸(CA)が増加する。
 腸内細菌(腸管内細菌)が増殖すると、胆汁酸が脱抱合されたり、7α-脱水素化が亢進し、血清中に、二次胆汁酸や、遊離胆汁酸分画が、増加する。

 新生児や乳幼児時期は、血清総胆汁酸値が、成人より高い。
 血清総胆汁酸値は、特に、生後4週頃に、最高値となり、3歳頃まで、生理的な高胆汁酸血症が存在する。
 血清の胆汁酸は、新生児時期は、毒性の少ないコール酸(cholic acid)が増加し、血清中のC/CDC比(コール酸/ケノデオキシコール酸比:CA/CDCA比)は、一過性に、1.0以上になる。
 胎児や新生児の初期には、タウリン抱合型胆汁酸が、多量に存在する。新生児は、生後2日以内は、タウリン抱合型の胆汁酸の方が、グリシン抱合型の胆汁酸より、多い。
 乳児期時期は、胆汁酸は、約90%が抱合型(抱合率は約90%)である。非抱合型胆汁酸は、肝毒性が強いので、(肝毒性の弱い)抱合型胆汁酸を増加させ、肝臓を防御していると考えられている。成長に伴ない、抱合率が低下し、成人では、胆汁酸は、約60%が抱合型に過ぎない。

 3.胆汁酸と発癌
 古い食物残渣が腸管内で停滞すれば、ウェルシュ菌(腸内細菌の悪玉菌)などにより発癌物質が生じる危険がある。
 食べた肉のアミンは、腸管内でウエルシュ菌により、発癌作用のあるニトロサミンに、変化する。
 また、脂肪分解のために分泌される胆汁酸が、ウエルシュ菌により二次胆汁酸に変わり、腸粘膜を障害する。
 大腸癌は、このウエルシュ菌により生成されるニトロサミン(主犯)が、二次胆汁酸(共犯)により障害された腸粘膜を発癌させるのが原因と、考えられている。
 疫学的な調査でも、脂肪の摂取量が多い国程、大腸癌の発生率が高いと言われる。
 脂肪(動物性脂肪)は、摂取すると、分解・吸収に必要な胆汁酸(一次胆汁酸)が、胆嚢から腸管内へ多く分泌される。胆汁酸(一次胆汁酸)は、腸管内で腸内細菌(悪玉菌)によって代謝を受け、二次胆汁酸に変化する。この二次胆汁酸には、発癌作用があると言われている。
 従って、肉食などで、動物性脂肪を多く摂取すると、大腸癌になるリスクが高くなると、考えられている。
 二次胆汁酸は、コレステロール(卵黄や乳製品に多く含まれている)を多く含む食品を多く摂取しても、増加する。

 4.硫酸抱合型胆汁酸
 胆汁酸は、肝臓で、sulfotransferaseにより、PAPS(phosphoadenosine-5'-phosphosulfate)より硫酸基を転移(硫酸抱合)され、硫酸抱合型胆汁酸を形成する。
 sulfotransferaseは、肝臓の他、副腎、小腸にも、存在する(ラットでは、腎臓にも存在する9.
 sulfotransferaseは、ヒナの肝臓でのタウリン合成に、必要であると言う。
 
 胆汁酸を、硫酸抱合し、硫酸抱合型胆汁酸にすることは、胆汁酸を、解毒・排泄する上で、合目的的と言われる。
 硫酸抱合型胆汁酸は、尿中に排泄され易い:硫酸抱合型胆汁酸は、水溶性(water solubility)が増加し、腎臓での尿細管からの再吸収率が低下し、尿中に排泄され易い。
 硫酸抱合型胆汁酸は、胆汁中には、殆ど存在せず、腸管からの再吸収が悪く、糞便中へ排泄され易いと言う。
 硫酸抱合型胆汁酸も、多少の肝毒性を有するが、硫酸抱合型のタウリン抱合型胆汁酸(タウリン抱合型胆汁酸の硫酸抱合型胆汁酸)は、最も、肝毒性が低い。

 小児の乳児胆汁欝滞症では、尿中の胆汁酸は、コール酸が、多い。硫酸抱合型胆汁酸は、成人の胆汁欝滞症候群より少ない。硫酸抱合型胆汁酸の多くは、硫酸抱合されたケノデオキシコール酸(CDAC)と言われる。硫酸抱合型胆汁酸は、タウリン抱合体が多く、非硫酸抱合型胆汁酸は、グリシン抱合体が多い。
 
 5.胆汁
 胆汁は、消化酵素を含まないが、胆汁酸(胆汁酸塩)、胆汁色素(ビリルビン)、コレステロールなどが、含まれている。

 胆汁中には、アルカリ性陽イオン(ナトリウムやカリウム)が含まれていて、胆汁のpHは、アルカリ性の為、胆汁酸や、その抱合体は、胆汁酸塩(bile salt)として、存在する。
 胆汁酸塩は、タウロコール酸(コール酸にタウリンが抱合)やグリココール酸(コール酸にグリシンが抱合)のNa塩であり、溶液(水)の表面張力を低下させ、十二指腸での脂肪の乳化を促進する。また、胆汁酸塩は、水に溶けない脂肪酸、レシチン、コレステロールなどを可溶にし(親水作用)、脂肪の消化・吸収を促進する。
 十二指腸に排出された胆汁酸塩は、約85%が、小腸下部で吸収され、門脈を経て肝臓に輸送され、再利用される(腸肝循環)。

 胆汁に含まれるコレステロールは、血中から排出されたコレステロールであり、血中コレステロール濃度が変化すると、胆汁中コレステロール濃度も、変化する。胆汁中のコレステロールは、十二指腸で排出されると、腸内での脂質の乳化や吸収を、容易にする。胆汁と共に排出されたコレステロールは、一部は再吸収されるが、残りは腸内細菌によりcoprosterolに変換され、糞便中に排出される。

 胆汁は、肝臓から、1日、15ml/kg分泌され、胆嚢で濃縮されて貯蔵され、小腸内に脂肪(や蛋白)が入って来ると、腸から分泌されるCCK(cholecystkinin)により胆嚢が収縮し、十二指腸に排出される。
 胆嚢の胆汁には、胆嚢の上皮細胞から分泌されるムチンが、含まれている。 
 表1 胆汁の組成(参考文献の表12・2伊藤真次氏の表34を改変し引用)
 成分  肝臓の胆汁  胆嚢内の胆汁
 水分  97.5%  92%
 固形質   2.52%  14.08%
 胆汁酸塩   1.93%(1.1%)   9.14%(3〜10%)
 ビリルビン   0.2%   0.6から2.0%
 コレステロール   0.06%(0.1%)   0.26%(0.3〜0.9%)
 脂肪酸   0.12%   0.3〜1.2%
 レシチン   0.04   0.1〜0.4%
 無機塩   0.84%   0.65%
 Na+  145mEq/L  130mEq/L
 K+    5mEq/L    9mEq/L
 Cl+  100mEq/L   75mEq/L 
 Ca2+    5mEq/L    12mEq/L
 HCO3-   28mEq/L   10mEq/L
 比重   1.01   1.04
 pH   7.1〜7.3   6.9〜7.7
 胆汁中の遊離コレステロールは、水溶液である胆汁には、まったく溶けないので、レシチン-胆汁酸のミセル中に、溶解して存在する。
 胆汁中のコレステロールの溶解度は、コレステロール、胆汁酸塩、レシチンの相対比により、決まる。溶解度は、胆汁中の水分量にも、影響される。
 胆汁中のコレステロール量が、溶解度を越えて、過飽和になると、過剰なコレステロールが、結晶として析出し、結晶、結石に生長する(胆石)。
 胆汁性コレステロール(肝臓から胆汁中に排泄されるコレステロール)は800〜2000mg/日、食事から摂取されるコレステロールは400〜500mg/日と言われる。両者は、小腸の粘膜上皮細胞の絨網(先端)に存在する小腸コレステロールトランスポーターにより、体内に吸収される。

 胆嚢は、肝臓で生成された胆汁を貯蔵し濃縮し、必要時に胆汁を分泌するポンプ機能を果たしている。食事(脂肪など)が十二指腸に入ると、コレシストキニン(CCK)が分泌され、門脈を経て、胆嚢を収縮させ、胆汁をリズミカルに分泌させる。
 胆石症などで、胆嚢摘出術を受けると、(胆汁酸を含む胆汁が、胆嚢が無い為、持続的に、胆管を経て十二指腸に分泌されて、)腸肝循環する胆汁酸量が増加し、胃粘膜障害が起こったり、二次胆汁酸分画が増加する(胆嚢摘出後症候群)。

 ビリルビン(黄色)は、酸化されると、ビリベルジン(緑色)に変化する。母乳栄養だと、正常時でも便が酸性の為、胆汁色素のビリルビンが酸化されて(特に、放置すると)、緑色便になる。母乳栄養の児の便に含まれる白色顆粒は、脂肪酸化物。

 6.コレスチミド
 陰イオン交換樹脂コレスチミド(コレバイン錠500)は、腸管内で胆汁酸や外因性コレステロール(食事由来コレステロール)を吸着し、糞便中への排泄を促進させる。その結果、小腸から肝臓へ腸肝循環により再吸収される胆汁酸が減少し、肝臓内の胆汁酸が減少し、胆汁酸に合成されるコレステロールが増加し、肝臓内のコレステロールが減少し、肝細胞表面のLDL受容体が増加し、血液中コレステロール(血液中LDL)の肝臓内への取り込みが増加し、血液中コレステロール値が低下する。
 コレスチミド(コレバイン錠500)は、1日3回(3錠=1.5g)、食前に、水分と共に、内服する。

 マウスに、通常食、高脂肪食、高脂肪食+コール酸(胆汁酸)を与え、47日間観察した実験結果では、高脂肪食を与えられたマウスは、著しく体重が増加したが、高脂肪食+コール酸(胆汁酸)与えられたマウスは、体重は殆ど変化しなかった。高脂肪食+コール酸(胆汁酸)与えられたマウスは、内臓脂肪が減少し、耐糖能やインスリン抵抗性が改善した。
 胆汁酸のコール酸は、マウスの褐色脂肪細胞に存在するG蛋白質共役型受容体TGR5に結合すると、cAMPを増加させ、D2遺伝子(甲状腺ホルモン活性酵素)が活性化され、甲状腺ホルモンのT4のT3への変換を促進させ、熱産生基礎代謝や脂肪燃焼(β-酸化)が促進される。ヒトでも、コール酸は、骨格筋細胞(HSMM)に作用し、TGR5-cAMP-D2遺伝子を介して、甲状腺ホルモンを活性化させ(T3への変換を促進させ)、エネルギー消費の亢進を起こす。
 このように、胆汁酸のコール酸は、エネルギー消費を亢進させ、体重増加抑制作用を有する。
 コール酸は、食事に混ぜて投与すると、血中コレステロールを増加させる。

 コレスチミド(コレバイン錠500)を内服すると、投与4週間後には、血清中の総胆汁酸量が減少する(投与前4.5μmol/L程度だったのが、3μmol/L程度にまで減少する)が、投与12週間後には、投与前のレベルに戻る。
 しかし、投与12週間後には、血清中の胆汁酸分画は、コール酸が増加する(投与前0.78μmol/Lだったのが、1.77μmol/Lに増加する)。デオキシコール酸(DCA)は殆ど変化せず(0.62→0.63)、リトコール酸(LCA)も殆ど変化しない(0.04→0.03)。他方、ケノデオキシコール酸(CDCA)は減少し(2.45→1.76)、ウルソデオキシコール酸(UDCA)も減少する(0.74→0.49)。

 コレスチミド製剤(コレバイン錠500)は、スタチン系薬剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)と併用可能。
 コレスチミド製剤(コレバイン錠500)は、重大な副作用として、腸管穿孔や腸閉塞(高度の便秘、持続する腹痛、嘔吐等の異常が現れる)、横紋筋融解症(筋肉痛、脱力感、CPK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇が現れる)が起こることがある。

 7.ウルソデオキシコール酸
 ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、親水性胆汁酸で、他の胆汁酸に比して、毒性(溶血作用や細胞障害性)が低い。
 ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、胆汁中へのコレステロール排泄を抑制し、胆汁中コレステロール溶解度を上昇させ、コレステロール結石溶解作用を現わす。ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、胆汁酸依存性に、胆汁排泄を促進し、胆汁鬱滞を改善すると言う。
 ウルソデオキシコール酸(UDCA)には、肝細胞の膜安定化作用、肝血流増加作用、免疫調節作用があり、肝庇護効果がある。
 ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、熊胆(熊の胆汁)から分離される。

 ウルソデオキシコール酸(UDCA:医薬品名、ウルソ錠50など)を服用すると、総胆汁酸中のUDACの比率が上昇し、肝細胞障害を有するCDCA(ケノデオキシコール酸)やCA(コール酸)などの比率が減少する。
 ウルソデオキシコール酸(UDCA)を慢性肝炎患者が服用すると、AST(GOT)、ALT(GPT)、アルブミン、γ-グロブリン値などが、有意に改善する。
 ウルソデオキシコール酸錠(ウルソ錠50、ウルソ錠剤100)は、通常、成人、1回50mgを1日3回経口投与する。ウルソデオキシコール酸錠は、胆道(胆管・胆のう)系疾患及び胆汁うっ滞を伴う肝疾患、慢性肝疾患における肝機能の改善、小腸切除後遺症や炎症性小腸疾患における消化不良、外殻石灰化を認めないコレステロール系胆石の溶解、原発性胆汁性肝硬変における肝機能の改善、C型慢性肝疾患における肝機能の改善に保険適応が承認されている。

 ウルソデオキシコール酸(ウルソ)は、親水性で、肝細胞毒性が低い。リトコール酸は、疎水性で細胞障害性が最も強い。
 腸管内に分泌された胆汁酸は、特に、回腸に存在するトランスポーターから再吸収される。
 ウルソ(親水性)は、細胞毒性(細胞障害性)のある胆汁酸の便中への排泄を促進し(再吸収を抑制する)、肝内に鬱滞した細胞障害性が高い胆汁酸の排泄を促進させる。

 ウルソデオキシコール酸(ウルソ)は、ステロイド受容体(GR)を核内に移動させる作用がある。
 ウルソデオキシコール酸(ウルソ)は、デキサメサゾン(DEX)とステロイド受容体(GR)への結合が競合する。

 8.その他
 ・サンスター(SUNSTAR)が発売して特定健康用食品「緑でサラナ」(1缶=160g)は、SMCS(S-メチルシステインスルホキシド)を26mg/1缶含んでいる。「緑でサラナ」は、キャベツ、ブロッコリー、セロリ、レタス、ホウレンソウ、パセリ、。ダイコン葉、コマツナの8種類の野菜と、リンゴとレタスの果汁を含んでいる。砂糖、食塩、香料、保存料は、無添加。「緑でサラナ」は、1日2缶を飲む。
 SMCSには、LDL低下作用がある。SMCSは、天然アミノ酸であり、キャベツやブロッコリーなどアブラナ科の野菜に含まれている。
 SMCSは、肝臓で処理されるコレステロール量を増やし、胆汁酸へ変換する酵素の働きを活性化させ、コレステロールを、胆汁酸として、小腸を経て、体外へ排泄させる。

 ・血清総胆汁酸は、生後6〜8週まで高値(40〜50μmol/L)を示す。その後、生後6ケ月で、健常成人レベル (10μmol/L以下) となる。

 ・胆汁酸は、胆汁の流量を増加させるが、同時に、ビリルビン(抱合型)の最大排泄量も増加させる。

 ・体内で、老廃赤血球などから生じた非抱合型ビリルビン(間接ビリルビン:脂溶性)は、アルブミンと結合して血中を移動する。
 非抱合型ビリルビンは、肝臓で、glucuronyl transferaseによりグルクロン酸抱合を受け、抱合型ビリルビン(直接ビリルビン:水溶性)に変えられ、胆汁中に排泄されたり、腎臓から排泄される。

 参考文献
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