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 スタチン

 コレステロールは、1日約0.3gが食餌から吸収され、約1.5〜2gが体内(主に、肝臓)で合成される。
 肝臓では、炭水化物(御飯など)、蛋白質(肉類、魚など)、脂質が代謝され、酢酸(アセチル-CoA)が生成され、HMG-CoA還元酵素の作用で、コレステロールが合成される。肝臓で合成されたコレステロールは、リポ蛋白(VLDLLDL)として、血液中を、末梢組織に輸送される。

 ・コレステロール合成
 人間は、1日当たり、約0.3gのコレステロールを食事(食物)から摂取し、1.5〜2gのコレステロールを体内(肝臓など)で合成する(コレステロール合成)。
 コレステロールは、肝臓などで、アセチル-CoAから、HMG-CoA還元酵素などの作用で、合成される。

 肝臓では、アセチル-CoAから、HMG-CoA(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA:-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)を経て、HMG-CoA還元酵素(HMG-CoA reductase))により、メバロン酸(mevalonate)が合成される。
 メバロン酸からは、内因性コレステロールが合成され、VLDLとして、血中に放出される。
 コレステロール合成の原料となるアセチル-CoAは、炭水化物(御飯など)に含まれる糖(グルコースなど)や、蛋白質(肉類・魚類など)に含まれるアミノ酸(糖原性アミノ酸とケト原性アミノ酸)や、脂質に含まれる脂肪酸から、生成される。
 生体内のコレステロール合成は、ヒトでは、肝臓が50%、小腸が15%、皮膚が35%を分担していると言われる。コレステロールを多く含む食餌を摂取すると、肝臓で合成される内因性コレステロール量は減少するが、完全に抑制されることはない。胆汁酸は、小腸内でのコレステロールの合成を抑制する。
 コレステロール合成は、摂食時には肝臓と(小)腸で行われ、空腹時には肝臓で行われる。

 人間は、1日約0.2〜0.3gのコレステロールを食事(食物)から摂取する。
 また、1日約2gのコレステロールを胆汁中から腸管内へ排泄するが、この腸管内に排泄されたコレステロールは、大部分は、再び、腸粘膜から吸収される(腸肝循環)ので、実際には、1日0.4gのコレステロールが、体外に排泄されると言われる。
 人間は、本来、草食性動物なので、コレステロールは、栄養素として、摂取する必要がないと言われる。

 ・スタチン系薬剤の開発
 スタチン系のHMG-CoA還元酵素阻害剤は、日本の遠藤章氏らによって開発された。
 カビやキノコには、他の微生物の増殖を抑制する為、他の微生物の細胞壁のステロール合成を阻害する物質を産生するものが存在する。
 遠藤章氏らは、最初に、青カビの1種(ペニシリウム・シトリナム:Penicillium citrinum)から、他の微生物の細胞壁のステロール合成を阻害する物質、メバスタチン(mevastatin)を見出された。しかし、メバスタチンは、肝毒性などの問題があった。その後、米国の製薬企業メルクが、メバスタチンと同じ構造のロバスタチン(lovastatin)を別のカビから発見し、1987年に、メバコ−ル(Mevacor)として、商品化した。
 その後、他の製薬企業によって、半合成スタチンや合成スタチンが、商品化された。
 プラバスタチン(pravastatin:商品名、メバロチン:Mevalotin)は、三共株式会社が、メバスタチンから誘導した半合成スタチン。
 シンバスタチン(simvastatin:商品名、リポバス:Lipovas)は、メルクが、ロバスタチンから誘導した半合成スタチン。
 ビタバスタチン(pitavastatin:商品名、リバロ)も、三共株式会社から発売されている。リバロは、1日1回、夕食後(注1)に、成人は、1〜2mgを内服する(リバロ錠1mgとリバロ錠2mgとがある)。
 アトルバスタチン(atorvastatin:商品名、リピトール:Lipitor)は、アステラス製薬株式会社から発売されている。

 メバスタチンやロバスタチンはラクトン型であり、HMG-CoA還元酵素阻害活性がないが、体内で、酸型に変化し、HMG-CoA還元酵素阻害活性を有するようになる。
 スタチン系薬剤は、体内(肝臓)で、HMG-CoA還元酵素を、選択的、かつ、競合的に阻害し、肝臓での酢酸(アセチル-CoA)からのコレステロール合成を抑制する。
 
 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、肝臓で、HMG-CoA還元酵素を阻害し、肝臓でのコレステロールの合成を抑制する。その結果、肝臓のLDL受容体の発現が高まり、血液中のコレステロールが低下する:血中の総コレステロール値やLDL-コレステロール値が低下し、HDL-コレステロール値や、中性脂肪値(トリグリセリド値)や、アポ蛋白B分泌量(アポB分泌量)も低下する。
 HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン)を、コレステロール値が高いウサギに投与すると、動脈硬化症の進行が抑制される。
 HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン)を、動脈硬化症の患者に1年間投与すると、一旦、形成された動脈硬化巣が、平均2割、退縮する。HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン)は、血流(血行)を改善したり、炎症を抑制する作用(抗炎症作用)も有することが知られている。
 高脂血症になると、血液凝固と炎症が、亢進し、血管内皮細胞に炎症が起こると考えられる。スタチンは、(炎症を起こした)血管内皮細胞に、白血球が付着(接着)するのを、抑制し、動脈硬化症の進展を抑制する。カルシウム拮抗剤も、動脈硬化症の進展を抑制する。エラスターゼES製剤(商品名:エラスチーム錠)は、粥状動脈硬化病変において、動脈壁への脂肪沈着を抑制し、動脈壁のエラスチンの変性やコラーゲンの異常発生を抑制し、動脈硬化の発症を抑制し、動脈硬化の退縮を促進させる。
 HMG-CoA還元酵素阻害剤(アトルバスタチン)は、動脈硬化病変面積や、血管壁コレステロール含量を低下させる(コレステロール負荷内皮障害ウサギや、コレステロール負荷ミニブタでの実験データ)。

 HMG-CoA還元酵素阻害剤としては、プラバスタンチンナトリウム(薬剤名:メバロチン)、シンバスタチン(薬剤名:リポバス)が販売されている。
 プラバスタチンナトリウム(メバロチン)は、HMG-CoAと類似構造を有していて、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的に阻害し、コレステロール合成を抑制する。メバロチンは、コレステロール合成の主要臓器である肝臓や小腸のコレステロール合成を選択的に阻害するが、他の臓器(ホルモン産生臓器など)でのコレステロール合成阻害作用は、非常に弱いと言われる。プラバスタチンナトリウム(メバロチン)を内服すると、血清脂質(総コレステロール、LDL)が著明に改善するのに伴ない、血液凝固系や血小板系(血小板凝集)の亢進が、改善すると言われる。スタチン系の薬剤でも、プラバスタチンナトリウム(メバロチン)は、水溶性。プラバスタチンナトリウム(メバロチン)は、肝細胞内には、担体を介して、取り込まれる。
 プラバスタンチン(薬剤名:メバロチン)は、10mgを空腹時に単回投与した場合、約1時間後に最高血中濃度に達し(Tmax=1.1±0.5時間)、半減期は約3時間(t1/2=2.7±1.0時間)。プラバスタンチンナトリウム(薬剤名:メバロチン)19.2mgを単回傾向投与した場合、未変化体として47.6%が糞便中(96時間以内)に、29%が尿中(48時間以内)に排泄される(プラバスタンチンナトリウムは、内服後、96時間以内に、全て、体外に排泄されると考えられる)。

 スタチン系薬剤を投与し、血中LDLコレステロ−ルが低下すると、冠動脈の血管拡張(血管内皮細胞依存性の弛緩)が起こる。

 ・スタチン系薬剤とフィブラート系薬剤
 高脂血症の治療として、スタチン系薬剤と、フィブラート系薬剤を、同時に投与(内服)すると、特に、腎機能が低下していなくても、横紋筋融解症の副作用の頻度が高まる。
 フィブラート系薬剤は、血漿中のコレステロール、トリグリセリド(トリグリセライド)を、低下させる。その作用機序は、明確にされていないが、コレステロール生合成において、メバロン酸からイソペンテニルピロリン酸への過程を抑制すると考えられている。また、フィブラート系薬剤は、肝臓でのトリグリセリドの合成を抑制し、血液中でのLPLによるトリグリセリドの分解を促進させるとも言われる:フィブラート系薬剤は、PPARαを活性化し、肝臓で、脂肪酸合成を抑制し、脂肪酸分解(β-酸化)を促進し、VLDLの産生を、強力に抑制し、血中で、リポ蛋白リパーゼ(LPL)と、肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)を活性化させ、VLDLやレムナントリポ蛋白の異化を促進すると言われる。
 フィブラート系薬剤(商品名:べザトールなど)は、腎臓排泄率が高い(主に腎臓から尿中に排泄される)ので、横紋筋融解症の副作用に注意が必要。フィブラート製剤は、スタチン系薬剤との併用は、原則禁忌

 ・スタチン系薬剤とCoQ10
 CoQ10は、体内では、肝臓で、メバロン酸から、生合成される。
 CoQ10の生合成の経路は、コレステロールと途中まで同じ経路なので、コレステロールの合成を阻害する。
 HMG-CoA還元酵素阻害剤のスタチン系薬剤を投与すると、CoQ10の産生も低下してしまう
 スタチン系薬剤は、生体内でのCoQの生合成をも阻害するので、酸化ストレスを、増加させる。

 ・インスリンとコレステロール合成
 インスリンは、HMG-CoA還元酵素(HMG-COA reductase:肝臓におけるコレステロール生成の律速酵素)を活性化させ、コレステロール合成を促進させる。
 ・スタチン系薬剤とアルツハイマー病
 アルツハイマー病患者は、脳にアミロイドβ蛋白(Aβ)が蓄積し、神経細胞が変性し、神経細胞内にタウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考えられている。
 高コレステロール血症になり、脳の神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、アミロイドβ蛋白(Aβ)が脳内で重合(凝集)し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病(認知症)を発症させ易くなると考えられる。

 スタチン系薬剤を投与し、高コレステロール血症を改善すると、アルツハイマー病の発症率が低下する(60〜73%)。

 ・スタチン系薬剤の使用上の注意
 ・スタチンは、肝障害や腎障害のある患者には、慎重に投与する。
肝障害患者、アルコール中毒患者は、横紋筋融解症が現れ易い。
 腎障害患者や、腎障害の既往のある患者は、横紋筋融解症が現れ易い。

 ・スタチンは、肝臓で薬物代謝酵素CYP3A4により代謝されるので、薬剤との併用に気を付ける。
 マクロライド系抗生剤のエリスロマイシン(EM)や、クラリスロマイシン(CAM)は、スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害剤)と、代謝や胆汁中への排泄が競合し、スタチンの血漿中濃度を上昇させ、スタチンの副作用(横紋筋融解症など)を増加させるおそれがある。
 
 ・横紋筋融解症では、筋肉痛脱力感、CPK上昇(CK上昇)、血中や尿中のミオグロビン上昇が見られる。急性腎不全などの腎障害が現れることもある。

 ・劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸が現れることがある。
 血液検査(肝機能検査)を定期的に行い、異常値が見られたら、投与を中止する。
 γ-GTP、ALT(GPT)、AST(GOT)、CPK(CK)上昇や、テストステロン低下に注意する。
 肝機能検査(γ-GTP、ALT、ASTなどの測定)は、スタチン系薬剤(HMG-CoA酵素阻害剤)の投与・増量開始12週間後は、月1回行う。それ以降も定期的(半年に1回など)に、肝機能検査を行う。

 ・血小板減少性紫斑病、高血糖・糖尿病が現れることもある。

 ・スタチン系薬剤(HMG-CoA酵素阻害剤)のロスバスタチンカルシウム(商品名:クレストール錠)は、肝臓では、主に、能動輸送体(能動輸送系)を介して、肝細胞内に、能動的に取り込まれる。
 スタチン系薬剤(ロスバスタチンカルシウム)は、脂質親和性が低いので、能動輸送体を有しない他の臓器の細胞には、取り込まれにくい。
 スタチン系薬剤(ロスバスタチンカルシウム)は、肝臓でチトクロームP450(CYP:シップ)によっては、殆ど代謝されない(未変化体として糞便中に排泄される)。投与されたロスバスタチンカルシウムは、90.2%が糞便中から、10.4%が尿中から排泄される。
 日本で販売されている主なスタチン系薬剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)
 商品名  一般名  剤形  1日投与方法  用量  製造製薬会社  販売会社
 クレストール錠  ロスバスタチン  2.5mg  1回  2.5〜5mg  塩野義製薬株式会社  アストラゼネカ株式会社
 メバロチン錠  プラバスタチン  5mg、10mg  1回又は2回  10mg  三共株式会社  三共株式会社
 リバロ錠  ピタバスタチン  1mg、2mg  1回(夕食後)  1〜2mg  興和株式会社  三共株式会社
 リピトール錠  アトルバスタチン  5mg、10mg  1回  10mg  アステラス製薬株式会社  ファイザー株式会社
 リポバス錠  シンバスタチン  5mg  1回  5mg  萬有製薬株式会社  萬有製薬株式会社
 ローコール  フルバスタチン  10mg、20mg  1回(夕食後)  20mg  ノバルティス ファーマ株式会社  田辺製薬株式会社
 プラバスタンチンナトリウム(薬剤名:メバロチン)は、水溶性で、チトクロームP450(CYP:シップ)による代謝を受けない。

 その他
 ・スタチン(HMG-CoA還元酵素阻害薬)は、血清中コレステロールを低下させ、心筋梗塞の発症を抑制する。
 スタチンにより、血清コレステロールが低下すると、脳血管障害の発症も抑制される。

 ・ゼチーア(Zetia:エゼチミブ錠)は、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤(小腸の絨網先端に存在するコレステロール輸送タンパクのNiemann-Pick C1 Like 1を阻害)。
 ゼチーアは、1日1回10mg以下を食後内服する(腸から吸収された後、肝臓でグルクロン酸抱合され腸肝循環するので時間はいつでも良い)。
 ゼチーアは、CYP(シップ)が代謝に関与しないので、CYPが代謝に関与する薬剤の血中濃度を変化させない。
 ゼチーアは、スタチン、フィブラートと併用可能。
 ゼチーアは、胆汁酸の吸収に影響しない。

 ・コレステロールは、主に、肝細胞の小胞体や細胞質で合成される。コレステロールは、肝臓の他、小腸、副腎皮質、皮膚、大動脈、精巣においても合成される。

 ・HMG-CoA合成酵素(HMG-CoAシンターゼ:HMG-CoA synthase、HMG-CoA縮合酵素:HMGS)は、肝臓のミトコンドリア内で、チオラーゼと共に、アセチル-CoAからケトン体を生成する反応に関与する。HMG-CoA合成酵素は、肝細胞にのみ存在する。HMG-CoA合成酵素の細胞質ゾルアイソザイムは、コレステロール合成に関与する。
 HMG-CoA解烈酵素(HMG-CoAリアーゼ:HMG-CoA lyase)は、ミトコンドリア内で、HMG-CoAを分解し、アセト酢酸(ケトン体)とアセチル-CoAとが生成される。HMG-CoAリアーゼは、細胞質ゾルには、存在しない(細胞質ゾルでは、HMG-CoAからケトン体が生成されず、HMG-CoA還元酵素により、コレステロールが生成される。
 HMG-CoA還元酵素(HMG-CoAレダクターゼ:HMG-CoA reductase)は、小胞体表面に存在に、細胞質ゾルに活性部位を突き出して、HMG-CoAをメバロン酸に変換する反応を触媒する。

 ・心血管イベント(心筋梗塞、不安定狭心症)の発症を予防するには、冠動脈プラークの進展を抑制したり、退縮させることが重要。
 LDL/HDL比(LDL-C/HDL-C比)を低下させる(LDL-C/HDL-C比<1.5)ことで、プラークは、退縮する。
 クレストール(ロスバスタチンカルシム錠)は、2.5mg内服では、LDL-Cを40.0%低下させ、HDL-Cを5.6%増加させる。5mg内服では、LDL-Cを46.5%低下させ、HDL-Cを10.7%増加させる。
 クレストールは、2.5mg内服では、LDL-C/HDL-C比を41.4%低下させる(LDL-C/HDL-C比が、投与前3.1±1.1だったのを、投与後1.7±0.7に低下させる)。クレストールは、5mg内服では、LDL-C/HDL-C比を51.3%低下させる(LDL-C/HDL-C比が、投与前3.2±1.2だったのを、投与後1.5±0.6に低下させる)。

 注1:スタチン系の薬剤を夕食後に飲ませるのは、肝臓でのコレステロール合成が、夜間に亢進するからだと言われる。
 スタチン系の薬剤は、投与する時間によって、体内動態(血中濃度の変化)が影響されないと言われる。
 スタチン系の薬剤のロスバスタチン(商品名:クレストール錠)を、午前7時に内服させた場合と、午後6時に内服させた場合とで、投与後の血中ロスバスタチン濃度の推移は、変わらない。
 スタチン系の薬剤のロスバスタチンを、高コレステロール血症患者に、2.5〜20mg1日1回6週間投与したデータによると、日本人は、白人に比して、血漿中のロスバスタチン濃度が、定常状態で、約2倍、高い。

 参考文献
 ・ヴォート基礎生化学(東京化学同人、第1版第4刷、2003年)

 ・田川邦夫:からだの働きからみる代謝の栄養学 タカラバイオ株式会社(2003年).
 ・後藤田貴也:血清脂質コントロール 高脂血症合併糖尿病患者での抗高脂血症薬の選択と使い方 日本医師会雑誌 特別号 糖尿病診療マニュアル Vol.130, No.8, S198-S201, 2003年.
 ・小田原雅人:糖尿病における脳血管合併症予防、日本医事新報、No.4290(2006年7月15日)、89頁.

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