RSウイルス感染症

　１．RSウイルス
　RSウイルス（Respiratory syncytial virus）は、特に、１歳未満の子供さんが感染すると、肺炎（細気管支炎）などを起こし、重症化することが多いので注意が必要。
　RSウイルスは、飛沫感染（大きな呼吸器飛沫）や接触感染（ウイルスが付着した手で触って）により、鼻や眼（結膜）から侵入し、感染する。RSウイルスの感染予防には、手洗いやマスクの着用が有用。
　RSウイルスは、発症７〜１０日後（最長３週間以上）も、鼻汁や痰の中に存在する（感染源になる）。

　RSウイルスが免疫のない子供さんに感染すると、１週間以内に、鼻水、発熱などの症状が現れ、次第に、咳、喘鳴（息を吐く時にゼーゼーやヒューヒューと音がする）が現れる。
　RSウイルス感染に伴う鼻水（鼻汁）は、粘稠のことが多い。インフルエンザの時の鼻水は、無色透明で粘度が少ないことが多いが、時に、細菌感 染を合併すると黄色になることもある。
　咳が強かったり、喘鳴があり息が苦しそうな場合には、早期に、医療機関で診察を受ける必要がある。

　RSウイルスに感染しているかどうかは、鼻汁などを調べることで、迅速診断が可能。

　RSウイルスは、予防接種で防ぐことは出来ないが、抗体（医薬品名：シナジス筋注用）を注射して防ぐことは可能（保険適応は、未熟児や、重度の先天性心疾患がある子供さんに限られている）。

　RSウイルスは、従来は、冬季に流行したが、近年は、他の季節（夏季など）にも、流行が見られる。
　従来、RSウイルスは、温帯地域の日本、米国、英国では、初冬〜早春に流行が起こった。RSウイルスの流行は、早い年は１２月にピークになり、遅い年は３月にピークになった。流行は、大体、３ヶ月間続く。
　RSウイルスの流行は、亜熱帯地域のトリニダットでは、温帯地域と異なり、雨期の６〜１２月に起こる。

　熱型は、RSウイルスでは、弛張熱（remittent fever）のことが多い。発熱期間は、３〜５日程度（最長１０日出た症例有り）。
　RSウイルスは、２歳以下の喘鳴の原因として多い。２〜１６歳の喘鳴は、ライノウイルスが原因のことがある（Gary等）。
　RSウイルスが原因の細気管支炎で入院した乳幼児（月齢３〜３６カ月）は、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）のモンテルカスト（医薬品名：キプレス、シングレア）を投与する（内服させる）と、臨床症状の悪化が有意に減少する（Bisgaad等）。

　RSウイルスは、インフルエンザウイルスとの重複感染も起こる。

　a）：サルモネラ胃腸炎では、弛張熱が見られる。チフス性疾患（腸チフス）では、第１病週（腸管リンパ組織内で菌が増殖し菌血症により全身感染する）に段階的体温上昇（３９〜４０℃）と共に、比較的徐脈、肝ｊ脾腫、バラ疹が見られ、第２病週（腸管リンパ組織が壊死を起こし痂皮を形成する）に稽留熱が見られ、第３病週（腸管リンパ組織の痂皮が剥がれ潰瘍を形成し出血する）に弛張熱になり、腸出血や腸穿孔が見られ、第４病週（潰瘍などが修復される）に解熱する。チフス性疾患では、典型的には、病初期（第１病週）に白血球数が減少しリンパ球数が増加すると言われて来たが、第２病週以内に白血球数が正常か増加し、好中球優位（好中球の割合が増加しリンパ球の割合が減少する）のことが多い。
　b）：ウイルス感染してから７〜９日後に発熱し（微熱）、更に、７〜１０日後に、発疹（紅斑）が現れる。
　c）：ヘルパンギーナは、エンテロウイルスでも、コクサッキーウイルス、特に、B群のコクサッキーウイルス（Coxsackievirus B）が原因で発症する。ヘルパンギーナは、エンテロウイルスでもコクサッキーウイルス（特にCoxsackievirus B3など）が原因で発症する。ヘルパンギーナでは、ヘルペス性歯肉口内炎の際の様に、口蓋垂の周囲にアフタ（潰瘍）が生じるが、ヘルペス性歯肉口内炎の際の様に、咽頭後壁に顆粒（リンパ濾胞）にアフタ（潰瘍）が現れることはない。また、ヘルパンギーナでは、滲出性扁桃腺炎を合併し、後に、口内炎が現れるが、ヘルペス性歯肉口内炎と異なり、歯肉炎や口周囲の水疱や、頚部リンパ節炎を合併しない。ヘルパンギーナは、鼻水（鼻汁）や咳（咳嗽）が現れない点が、アデノウイルス感染症との相違点。

　RSウイルス感染症では、発熱時に、白血球数（WBC数）が増加（10,000以上）することがある：好中球が優位に増加する（白血球像で、好中球が90％以上の症例あり）。
　RSウイルス感染症では、CRP値は上昇しないことが多いが、上昇（6mg/dl以上）する症例も存在する（肺炎球菌などの混合感染に注意が必要）。

　RSウイルスは、毎年、生後３〜４月の乳児に多く流行する点が、ヒトに感染するウイルスとしては独特である。
　乳児の血液中には、母親から胎児時期に胎盤を経て貰ったRSウイルスに対する血中IgG抗体（移行抗体）が存在する。RSウイルスに対するIgG抗体は、高濃度に存在しても、十分にRSウイルスから乳児を防御出来ないと言われる。血中のRSウイルスに対するIgG抗体は、生後４〜６週までの新生児（乳児：移行抗体が少ない未熟児を除く）が、RSウイルスに感染しても、重症化を防ぐ効果がある。
　母乳栄養は、女児がRSウイルスに感染しても重症化することを、かなり防ぐが、男児の重症化を防がない。

　RSウイルスは、典型的には、最初、鼻水で始まる。咳は、鼻水と同時か、しばしば鼻水が出始めた１〜３日後に、現れる。鼻水が出始めて１〜３日後に咳が出始めた頃、くしゃみ（sneezing）や、微熱が始まる。咳が出始めて、すぐに、細気管支炎を併発した乳児は、喘鳴（wheeze）が聞き取れるようになる。病気が軽症な場合、これ以上、症状は進行しない。

　RSウイルスは、麻疹ウイルス（Paramyxovirus科Morbillivirus属の一本鎖RNAウイルス）と同様に、Paramyxovirus科Pneumovirus属のRNAウイルス。
　経過中に、麻疹と同様に、口腔内にコプリック斑様の白色物や、発疹が現れることがある。

　RSウイルス感染症の鼻水は、インフルエンザの時の鼻水より、粘稠のことがある。
　RSウイルス感染症では、下痢、眼瞼結膜充血が見られることがある。　

　RSウイルスによる下気道炎（細気管支炎など）は、男児の方が多い。
　６歳以下の男児の罹患率は２．４、女児は１．５（Chapel Hillでのデータ）。
　入院患者も、男児の方が、女児より３０％多い。
　RSウイルスは、家庭内には、年長児により持ち込まれることが多い。RSウイルスの二次感染は、全症例の２７％が家庭内で起こる。乳児例の４５％は、家庭内で二次感染して発症する。

　２．クループ
　パラインフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、RSウイルスなどは、仮性クループ（急性喉頭気管炎）を起こすことがある。

　仮性クループ（急性喉頭気管炎）は、犬の遠吠えのような咳（犬吠様咳嗽：けんばいようがいそう）がして、声がかすれる（嗄声：させい：声がしゃがれる）が、夜間などに見らられ、吸気性呼吸困難（吸気性喘鳴）になるのが特徴。
　＜仮性クループに特有な咳発作の録音テープを聞くには、ここをクリック＞

　仮性クループ（急性喉頭炎）は、喉部の気道が、炎症性腫脹により、狭くなる。

　真性クループは、ジフテリア菌が原因で、起こる（喉頭ジフテリア）。

　仮性クループの際に見られる、犬吠様咳嗽、嗄声、吸気性喘鳴などの症状は、他の喉頭疾患でも見られることから、クループ症候群と呼ぶこともある。
　犬吠様咳嗽、嗄声、吸気性喘鳴などの呼吸困難症状は、3〜4日間程度、続くことが多い。

　クループ症候群は、喉頭気管炎（喉頭気管気管支炎：狭義のクループ）、急性喉頭蓋炎、細菌性気管炎など、感染症が原因で起こることが多い（感染性クループ）。また、クループ症候群は、声門下狭窄、喉頭異物、喉頭腫瘍（血管腫）、血管神経性浮腫、痙性クループ（アレルギー素因が関与する）など、非感染性の原因で起こることもある。

　クループでは、犬吠様咳嗽、呼気性喘鳴、嗄声、発熱などの症状が現れる・
　・急性喉頭気管気管支炎：最も多い。７カ月〜３歳の小児に好発する。パラインフルエンザ、アデノウイルス、RSウイルス、麻疹ウイルスなどが原因。典型的には、２〜３日間、上気道炎症状（鼻水、咳、咽頭痛、微熱など）があった後、犬吠様咳嗽、呼気性喘鳴などが現れる。気道閉塞症状は、３〜４日間続いくが、その後、徐々に１週間程で軽快する。
　・急性喉頭蓋炎：頻度は稀。致死率は高い。インフルエンザ菌（Hib）が原因のことが多い。２〜６歳の小児に好発する。先行する上気道炎症状がなく、急に、高熱、咽頭痛で発症する。喘鳴は、低調性のことが多い（ゴロゴロした感じに聞こえる）。患児は、座位で下顎を突き出した姿勢をとる（sniffing position）。診断には、頚部の側面X-P写真が有用。短時間で窒息状態に陥ることがあるので、刺激をしないようにして、専門の医療機関に送る（咽頭培養は呼吸停止を誘発するおそれがある。不要な注射などは避けて泣かせないようにする）。血液培養を行う。

　クループの治療としては、エピネフリン吸入（エピネフリン0.2〜0.3mlを生理食塩水1〜2mlと混ぜて吸入）、ステロイド薬投与（デキサメサゾンを、初回0.5mg/kg筋注、以後、６〜８時間毎0.2mg/kg投与）、抗生剤投与（アンピシリン、セフォタキシムを静脈注射：急性喉頭蓋炎や細菌性気管支炎の場合）などが行われる。

　クループ（喉頭気管気管支炎）は、7カ月〜3歳の小児が、発症することが多い。
　クループは、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、RSウイルス、麻疹ウイルスなどのウイルスが、原因となることが多い。

　３．迅速診断
　RSウイルス感染症であるかどうかは、インフルエンザと同様に、鼻水（鼻腔液）を採取することで、迅速診断が可能。
　ただし、3歳未満の入院患児でないと、保険適応がない（外来では、医療機関のサービスで行なわれることが多い）。
　しかし、平成２３年１０月１７日より、RSウイルスの迅速診断の検査（RSウイルス抗原精密検査：RSウイルス抗原定性）は、一部、外来患者（乳児＝１歳未満の小児）にも、保険が適応されるようになった。すなわち、RSウイルス感染症が疑われる、１歳未満の乳児、入院中の患者、パリビズマブ製剤（シナジス）の適応となる患者には、RSウイルスの迅速診断の検査（RSウイルス抗原精密検査）が保険適応される。
　RSウイルスの迅速診断は、全例に行うのでなく、気管支炎合併など重症例に行わないと、キットも不足するおそれがある。

RSウイルス迅速診断陽性例（BD RSVエグザマン）

RSウイルス迅速診断陽性例（チェックRSV）：鼻腔を綿棒で擦って鼻水を採取、１歳男児

　RSウイルスの迅速診断のためには、検体は、後鼻腔（上咽頭）から採取した方が、咽頭から採取するより、陽性率が高いと言う（鼻咽頭分泌液を吸引採取するのが良い）。しかし、乳幼児は、鼻孔が細いので、カテーテルを用いて鼻咽頭分泌液（鼻汁）を吸引採取するより、細い（柔らかな）綿棒を用いて、鼻腔内の鼻汁を採取する方が、侵襲が少ないと思われる。　
　鼻咽頭分泌液（鼻汁）中には、RSウイルスは、10⁴〜10⁶TCID₅₀/ml存在するが、RSウイルス迅速診断キットの検出感度は、10³〜10⁴PFU/mlと言われる（TCID₅₀：50% Tissue Culture Infectious Dose、PFU：Plaque Forming Unit）。

　米国食品医薬局（FDA）は、2008年（平成20年）に、12種類の呼吸器ウイルスを検出・同定可能な検査キットxTAG Respiratory Viral Panel（RVP）の上市を承認した。
　xTAG Respiratory Viral Panel（RVP）が検出・同定可能なウイルスは、インフルエンザA型、インフルエンザAH１、インフルエンザAH3、インフルエンザB型、ヒトメタニューモウイルス（hMPV）、RSウイルスA型、RSウイルスB型、パラインフルエンザ１型、パラインフルエンザ２型、パラインフルエンザ３型、ライノウイルス、アデノウイルス。ヒトメタニューモウイルス（hMPV）を検出するキットとしては、最初の検査キットとなる。
　xTAG Respiratory Viral Panel（RVP）は、カナダ・トロントのLuminex Molecular Diagnostics社が製造している。

　４．治療
　RSウイルス細気管支炎では、ステロイド剤（デキサメサゾン0.4mg/kg）を1回皮下注すると、入院する症例が減少すると言う。
　しかし、ステロイド剤（デキサメサゾンで1mg/kg）の1回投与は、重症の乳児の細気管支炎（喘息の既往のない2ヶ月から12ヶ月の乳児の症例）には、無効と言う報告もある。

　５．RSウイルス感染とTh1/Th2バランス　
　RSウイルス（RSV）は、感染すると、４〜６日（２〜８日）の潜伏期間の後に、細気管支炎を発症する。
　RSウイルス感染症（細気管支炎など）では、喘鳴を発病する。

　RSウイルスは、脂質外膜を有していて、G（attachment）、F（fusion）、SH（small hydrophobic）の３種類の表面蛋白が存在する。
　G蛋白は、RSウイルスが宿主細胞表面へ接着するのに必要で、F蛋白は、RSウイルスが宿主細胞内へ侵入するのに必要。G蛋白は、Th2サイトカイン（IL-4、IL-5）を産生させ、好酸球を遊走させる（好酸球浸潤を起こす）が、F蛋白は、Th1サイトカイン（IFN-γ）を産生させ、単核球浸潤を起こす（キラーT細胞を活性化・誘導する）。
　RSウイルスに対するキラーT細胞（細胞障害性Tリンパ球）を、免疫抑制マウスに注入すると、少量の場合は気道病変を来たさずにRSウイルスの増殖が抑制されるが、多量の場合は出血性肺臓炎が起こる（Th1細胞により、RSウイルスに対するキラーT細胞が過剰に誘導されると、RSウイルス感染症が重症化するおそれがある）。
　1960年代に米国でホルマリン不活化RSVワクチンの接種が試みられたが、ホルマリン不活化RSVワクチンは、RSウイルス感染症の予防効果がない上、接種を受けた児がRSウイルスに自然感染すると、重症化することがある。
　ホルマリン不活化RSVワクチンを接種後に、RSウイルスに自然感染し死亡した乳児は、肺に好中球や好酸球が著明に浸潤していた（通常、RSウイルスによる細気管支炎では、肺に好酸球や好中球の浸潤は認められない）。ホルマリン不活化RSVワクチンは、G蛋白を介して、Th2細胞を誘導し（Th2反応を起こす）、好酸球や好中球の著明な浸潤を起こす（好酸球の浸潤は、Th2細胞によるTh2サイトカインの産生や、肥満細胞などからのロイコトリエンの産生を示唆する）。
　RSウイルスによる細気管支炎では、鼻咽腔液中に含まれるTh2サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）は検出感度以下と言われる（細気管支炎の発症には、Th2細胞による抗体産生の関与は少ないと考えられる）。細気管支炎や反復性喘息の児では、鼻咽頭液中のIFN-γ/IL-4比は、上気道炎の児に比して、有意に高値を示す。従って、（RSウイルスによる）細気管支炎では、（Th2細胞が優位な気管支）喘息と異なり、Th1細胞が優位に誘導されていると考えられる（RSウイルスによる細気管支炎では、Th1細胞により、キラーT細胞が誘導され、喘鳴を来たす）。

　シナジス（Synagis：Palivizumab：パリビズマブ）は、抗RSウイルスヒト化モノクローナル抗体（マウス抗RSウイルスモノクローナル抗体の相補性決定部位＋ヒトIgG1定常部及び可変部フレーム配列）。
　シナジスは、RSウイルスのF蛋白（抗原部位A領域）に対する特異的ヒト化モノクローナル抗体。シナジスは、F蛋白（RSウイルスが宿主細胞に接着・侵入する際に重要な役割を果たす）に結合して、ウイルスの感染性を中和し、ウイルスの複製及び増殖を抑制する。
　シナジスは、適応がある新生児、乳児、幼児（24カ月齢以下の先天性心疾患患児など）に対して、RSウイルスの感染流行初期に、重篤な下気道疾患の発症抑制を目的として、体重当り１５mg（15mg/kg）を、月1回、筋肉注射する（注射量が1mLを越える場合には、分割投与する）。
　シナジスは、RSウイルスに特異的に作用するので、予防接種（ワクチン接種）による免疫応答を妨げないと考えられている（シナジス投与を受けた児は、三種混合予防接種や、BCG予防接種などを受けても構わない）。

　RSウイルスによる細気管支炎の患児（2歳未満）に、デキサメサゾン（DEX）を単回0.4mg/kg皮下注射すると、抗炎症作用により下気道症状の増悪が抑制され、入院率が低下すると言う。

　６．その他
　・ウイルス感染（RSウイルスなど）で喘鳴を来たした患児は、鼻汁中の_LTC4（CysLT₂受容体に結合する）濃度が、有意に上昇していると言う。

　参考文献
　・大黒一成、他：発熱を伴なう冬季の小児上気道感染症の原因ウイルス検索　小児科臨床　Vol.52 No.5、813-816、1999年．
　・細谷光亮：MS4-1　RSウイルス迅速診断の有用性と問題、第111回日本小児科学会学術集会、抄録、日本小児科学会雑誌、第112巻・第2号、183頁、2008年．
　・12種類のウイルスを同時検出　FDAが検査キットの上市を承認、Medical Tribune、2008年3月6日号、Vol.41 No.10、5頁．
　・James E. Crowe, Jr.: Chapter 258 Human Metapneumovirus, 1391-1393, Nelson Textbook of Pediatrics (18th Edition, 2007).
　・Gary P, et al.: Am J Resp Crit Care Med 159: 785, 1999.
　・Bisgaad H. et al.: N Eng J Med 354: 1988, 2006.
　・James E. Crowe Jr.: Chapter 252 Respiratory Syncytial Virus, 11261-1129, Nelson Textbook of Pediatrics (19th Edition, 2011).

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