EBウイルス

　EBウイルス（Epstein-Barr virus:：EBV）は、初感染時に、滲出性扁桃腺炎などの症状を来たす。
　EBウイルスは、感染したB細胞（Bリンパ球）を形質転換（transform）させ、増殖させる作用がある。
　EBウイルスは、他のヘルペス系ウイルスと同様に、一度感染すると、体内に終生潜伏感染する。

　１．EBウイルスと疾患
　EBウイルス（Epstein-Barr virus:：EBV）は、唾液を介して、感染する。EBウイルス（EBV）に初感染しても、不顕性感染で終わることもある。
　EBウイルスに、乳幼児が、初感染すると、2〜8週間の潜伏期間の後、軽い感冒様症状や、扁桃腺炎の症状を発症することがある。

　EBウイルスは、水痘など他のヘルペス系ウイルスと同様に、初感染時期が遅いと、重症な経過を辿る傾向がある：EBウイルスに、年長児や、成人が、初感染すると、伝染性単核症（infectious mononucleosis：IM）として発症することが多い。
　伝染性単核症は、発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹を３主徴とする：伝染性単核症は、EBウイルスが、キスなどにより、唾液を介して経口感染した後、3〜5週間の潜伏期間の後、発症する。伝染性単核症では、発熱（38℃以上の高熱が、１〜2週間続く）、扁桃腺炎（白色の膿が帯状に付着する滲出性扁桃腺炎、注１）・咽頭炎、頚部リンパ節腫脹（約90％の症例に見られる）、肝脾腫（約60〜90％の症例に見られる）、眼瞼浮腫（20〜30％程度の症例に見られる）、発疹、関節などを来たす。伝染性単核球症（EBV感染症）では、熱型は弛張熱を示す。

　伝染性単核症では、潜伏期間に、EBウイルスに感染し形質転換されたB細胞が、扁桃腺などのリンパ組織で増殖する。その後、そのEBV感染Bリンパ芽球様細胞（LCL）を、特異的に障害するCTL（CD8陽性キラーT細胞）が、増殖し、発熱などを伴って、伝染性単核症を発症する。その結果、伝染性単核症では、末梢血中には、CD8陽性Tリンパ球が増加し、それらの一部は活性化されている（HLA-DR陽性）為、異型リンパ球が増加する（注２）。伝染性単核症で、末梢血中に増加する異型リンパ球は、殆どは、EBV特異的CTL（CD8陽性キラーT細胞）であり、EBウイルスにより形質転換されたB細胞ではない。また、リンパ節や扁桃腺が、腫脹する。
　伝染性単核症では、病初期に、EBV-VCA-IgM抗体（生後18カ月以下の患児では陽性にならないことも多い）や、EB-VCA-IgG抗体,が陽性だが、EBNA抗体は、陰性。回復期には、EB-VCA-IgG抗体価が上昇する。EBNA抗体は、3〜6カ月程後に、陽性化する。

　単純ヘルペスウイルス（HSV）や、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の治療に用いられるACV（ビラックス）は、EBウイルスの複製を抑制する。
　ACV（ビラックス）は、伝染性単核症（IM）患者の口腔へのウイルス排出量を低下させるが、伝染性単核症の臨床経過を改善しない。

　２．EBウイルスの腫瘍原性
　EBウイルスは、感染したB細胞を形質転換（トランスフォーム）し、腫瘍細胞のように増殖させる腫瘍原性がある（oncogenic virus）。

　１）．Burkitt lymphoma
　赤道アフリカ地方の小児が多く発症するBurkitt lymphoma（endemic BL：eBL）は、90％以上が、EBウイルス陽性。eBLは、下額に好発するが、骨髄転移を起こしにくい。
　マラリア感染は、HIVと同様に、リンパ球の増殖を促進し、胚中心を拡大させる。マラリア感染は、リンパ球増殖を促進させ、EBウイルスによるeBL発症を促進させる（マラリア感染が、免疫力を低下させ、EBウイルスの腫瘍原性を高め、BLを発症させると考えられた時期もあった）。

　２）．ホジキンリンパ腫
　ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma：HL）では、特徴的な、Hodgkin細胞や、Reed-Sternberg細胞（RS細胞）と言われる腫瘍細胞が、見られる。

(ホジキンリンパ腫：左頚部リンパ節）

　ホジキンリンパ腫は、近年の研究により、B細胞由来のBリンパ腫であると結論された。
　伝染性単核症（IM）の経過中にRS細胞様の細胞が出現する。
　伝染性単核症（IM）の既往がある人は、ホジキンリンパ腫の発症率が、有意に高い。
　1987年に、（ホジキンリンパ腫の）腫瘍細胞中にEBV DNAが検出された。
　ホジキンリンパ腫は、組織型によりEBV陽性率が異なる。　

　表１　EBV遺伝子発現パターンとEBV関連疾患（参考文献の藤原氏の表２を改変し引用）

EBV遺伝子発現パターン		Ｉ型	ＩＩ型	ＩＩＩ型
EBV遺伝子発現	EBNA1	＋	＋	＋
	EBNA2	−	−	＋
	EBNA3A〜3C	−	−	＋
	EBNA-LP	−	−	＋
	LMP1	−	＋	＋
	LMP2A/B	−	＋	＋
	EBER	＋	＋	＋
	BART	＋	＋	＋
プロモーター活性	Qp	＋	＋	−
	Cp/Wp	−	＋	＋
EBV関連疾患		バーキットリンパ腫（BL）、 　胃癌	慢性活動性EBV感染症（CAEBV）、 　ホジキンリンパ腫（HL）、 　鼻性T/NK細胞リンパ腫	LPD（リンパ増殖性疾患）

　７．免疫不全とEBウイルス感染
　免疫不全の患者が、EBウイルスに初感染すると、EBウイルスにより形質転換されたB細胞（リンパ芽球様細胞株：LCL）が、体内で、白血病細胞の様に、無制限に増殖し、リンパ節、肝臓、腎臓など、多臓器に浸潤して、致死的な経過を辿ることがある。

　

　注１：伝染性単核症では、扁桃腺に白色の膿が付着し、一見、化膿性扁桃腺炎（滲出性扁桃腺炎）の像を呈することが多い。また、軟口蓋に、出血性の粘膜疹が見られ、咽頭痛が出現することが多い。
　白色の膿が付着しているが、綿棒でスワブして細菌を検査（咽頭培養）しても、病原菌は、検出されない。しかし、伝染性単核症の扁桃腺から、混合感染により、同時に、A群溶血性連鎖球菌（溶連菌）が検出されることもある（1/3の伝染性単核症の症例に、溶連菌性扁桃腺炎を合併している）。
　伝染性単核症でも、溶連菌感染症でも、発疹が見られる：伝染性単核症による発疹は、麻疹様の発疹が、回復期に、溶連菌感染症による発疹は、猩紅熱型の発疹が、急性期に見られる。

伝染性単核症で見られたｊ発疹

溶連菌感染症（猩紅熱）による発疹

　滲出性扁桃腺炎（化膿性扁桃腺炎）は、EBウイルス以外に、アデノウイルス、エンテロウイルス、単純ヘルペスウイルス（HSV）等のウイルス性扁桃腺炎でも、見られる。アデノウイルスは、扁桃腺、アデノイド、腸組織、膀胱組織などに、数ヶ月から数年の期間、潜伏感染し、時に、少量のウイルスを排出し、他の固体に、感染する。アデノウイルスによる扁桃腺炎は、白色の膿（滲出物）が、線状、ないし微慢性（べったり）に、扁桃腺の表面に付着する。
　滲出性扁桃腺炎（化膿性扁桃腺炎）の細菌培養で、インフルエンザ菌、肺炎球菌、ブドウ球菌等が検出されても、扁桃腺炎の原因（で起炎菌）ないことが多い。細菌培養で、溶連菌（A群溶血性連鎖球菌）が検出された場合も、菌数が少ない場合は、起炎菌でないことが多い。

　小児の滲出性扁桃腺炎（膿のような滲出物を伴なう扁桃腺炎）の原因は、ウイルスが原因の場合が42％（内45％はアデノウイルスが原因）、溶連菌（A群溶血性連鎖球菌）が原因の場合が12％と言う報告もあると言う。
　咽頭培養（咽頭ぬぐい液）では、非感染時も、α連鎖球菌、γ連鎖球菌などの非病原常在菌のみならず、インフルエンザ菌、肺炎球菌など保菌状態にある細菌も、検出される（常在していて、宿主の免疫力が低下した際に、増殖して、病原性を示すことがある）。
　急性咽頭炎の原因となるウイルスには、アデノウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、コクサッキーウイルス、パラインフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス、hMPV、RSウイルス、単純ヘルペスウイルス（歯肉口内炎、アフタも伴なう）、HHV-6やHHV-7（突発性発疹）、EBウイルス、サイトメガロウイルスなどがある。
　滲出性扁桃炎（152検体）から分離されたウイルスは、A型インフルエンザ（FluA）が7例、C型インフルエンザ（FluC）が3例、パラインフルエンザウイルスが5例、RSウイルス（RSV）が3例、ヒトメタニューモウイルス（hMPV）が2例、ライノウイルス（Rhino）が1例、アデノウイルスが19例、エンテロウイルスのコクサッキーAウイルス（CoxA）が5例、コクサッキーBウイルス（CoxB）が15例、エコーウイルス（Echo）が19例、単純ヘルペスウイルス（HSV）が6例だったと言う報告もある（板垣等）。
　滲出性扁桃腺炎（化膿性扁桃腺炎）で、点状の膿栓が見られる時には、エンテロウイルスや、A型インフルエンザウイルス（FluA）や、C型インフルエンザ（FluC）や、パラインフルエンザウイルス（Para）が原因のことが多く、線状ないし微慢性（べったり）の膿栓が見られる時には、アデノウイルスが原因のことが多い。

　表２　滲出性扁桃腺炎を来たす疾患の鑑別

疾患名	原因ウイルス	扁桃腺の滲出物		咽頭後壁のリンパ濾胞		口内炎	歯肉炎	頚部リンパ 　節腫脹
		形状	色	増殖	潰瘍形成
ヘルペス性歯肉口内炎	単純ヘルペスウイルス	膜	白〜白黄	＋＋	＋＋	＋	＋	＋＋
ヘルパンギーナ	コクサッキーウイルス	点、膜	白色	＋〜−	−	＋	−	−
咽頭結膜熱	アデノウイルス	膜（厚）	白	＋＋＋	−〜＋	−	−	＋
溶連菌感染症（猩紅熱）	A群β溶血性連鎖球菌	微慢性、線	黄白〜白	−〜＋	−	−	−	＋＋
伝染性単核球症	EBウイルス	膜、線	白	＋〜−	−	−	−	＋＋＋

　滲出性扁桃腺炎での膿は、アデノウイルスが原因の場合は膜状に、エンテロウイルスが原因の場合は点状に、レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）が原因の場合は腺窩性（線状）に付着することが多い。
　滲出性扁桃腺炎（化膿性扁桃腺炎）は、細菌より、ウイルスが原因のことが多い。
　ウイルス性滲出性扁桃腺炎の方が、細菌性滲出性扁桃腺炎より、最高発熱温度や、39度以上に発熱する率（発熱頻度）が高く、高熱が出る。
　滲出性扁桃腺炎は、咽頭炎2,125例中227例（10.7％）に認められ、128例で病原が陽性だった。
　病原として検出されたのは、エンテロウイルス35.2％、アデノウイルス27.3％、レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）27.3％で、その他、単純ヘルペスウイルス、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌が検出された。レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）による扁桃腺炎で、滲出性扁桃腺炎の所見を呈したのは、6％のみ（他の報告では、21〜25.5％）。
　病原別発症率では、アデノウイルス15.0％、エンテロウイルス8.1％、レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）7.1％。
　アデノウイルスによる滲出性扁桃腺炎は、レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）による滲出性扁桃腺炎に比し、白色の膿が、濃く膜状に付着する。アデノウイルスによる滲出性扁桃腺炎は、白色の膿が、厚く（濃く）膜状に付着することが多い（線状や点状に付着することより多い）。アデノウイルスによる滲出性扁桃腺炎は、白色の膿が、厚く膜状に付着したり、薄く点状に付着したり、薄く腺窩性（線状）に付着したりする。
　レンサ球菌（A群溶血性連鎖球菌）による（滲出性）扁桃腺炎では、口蓋に点状出血斑が見られる（26％）。また、頚部リンパ節が、有痛性に腫脹する。

　ヒトメタニューモウイルス（hMPV）感染症でも、滲出性扁桃腺炎(点状膿栓）の所見を呈する場合がある（21例中2例）。しかし、ヒトメタニューモウイルス（hMPV）感染症では、咽頭所見が、正常例（9例）、咽頭壁リンパ濾胞腫大（7例）、軟口蓋発赤（3例）も見られると言う（発疹例が1例）。
　ヒトメタニューモウイルス（hMPV）の潜伏期間は、4〜6日間と言われる。

　小児のかぜ症候群（急性呼吸器感染症）の患児に関して、鼻咽腔PCR法にて原因ウイルスを検索した報告では、ライノウイルス（RV：34.9％）、ヒトメタニューモウイルス（hMPV：20.6％）、パラインフルエンザ3ウイルス（PIV3：17.5％）が多く検出され、次いで、RSウイルス（RSV）、ボカウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルスA/B、パラインフルエンザ2ウイルス、コロナウイルスが検出されることが多い。
　ライノウイルス（RV）は、学童を含めた各年齢層の小児に、春（梅雨時期まで）と秋とのニ時期に流行する（２峰性流行）。ライノウイルスは、喘息発作を誘発することが多い（34％）。
　ヒトメタニューモウイルス（hMPV）は、学齢前の小児（平均年齢2.7歳）に、4〜7月に流行する。
　パラインフルエンザ3ウイルス（PIV3）は、0〜1歳の乳児（平均年齢1.8歳）に、5〜7月に流行する。
　ライノウイルス（RV）は、発熱しない症例も多い（4割は37℃台以下）が、ヒトメタニューモウイルス（hMPV）やパラインフルエンザ3ウイルス（PIV3）は、発熱する症例が多い（6割は39℃以上）。他の型、特に、パラインフルエンザ2ウイルス感染症は、高熱の頻度が少ない（38℃以上の発熱は、9％の症例に見られるに過ぎない）。

　注２：正常時には、末梢血を流れているリンパ球は、活性化されていないので、光学顕微鏡で、血液標本を観察すると、小型の球状をしており、細胞質が小さく、核の占める割合が多い。
　伝染性単核症では、活性化され、芽球化したリンパ球（主に、EBV特異的CTL）が、末梢血中にも増加し、異型細胞として見られる。
　なお、試験管内で、リンパ球を培養し、レクチン（PHAなど）や、サイトカイン（IL-2など）などで活性化させると、リンパ球は、芽球化（Blast formation）を起こす。そのように活性化されたリンパ球は、標本にして観察すると、異型リンパ球として認められるが、生で（37℃の培養シャーレに入れたまま））、倒立顕微鏡で観察すると、釣鐘状に、頭部と足（偽足様の突起）を有する形に、見える。

IL-2で長期培養したCD4陽性T細胞株の標本

　ヒト末梢血単球は、FMLP（N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine）や、LPS（lipopolysaccharide）を培養液に加えると、遊走が刺激され、仮足（膜状仮足、桿状突起、棘状突起、Knob-like tail）を出して、運動能を現わし、移動（遊走）する（移動速度は5μm/min程度）。
　IL-2は、単球の運動能に影響を与えない。TNF（腫瘍壊死性因子）は、単球の運動能を亢進させ、IFN-γ（インターフェロン-γ）は、単球の運動能を低下させる。

　参考文献
　・宮坂信之、他：わかりやすい免疫疾患　日本医師会雑誌　特別号（１）　生涯教育シリーズ−６７、2005年．
　・谷口克、他：標準免疫学（第２版、医学書院、2004年）．
　・藤原成悦：EBウイルス感染症をめぐる新しい状況と研究の進展　（第108回日本小児科学会学術集会　教育講演）　日本小児科学会雑誌　109巻12号、1417-1424、2005年．
　・岡崎実、他：ヒト、末梢血単球細胞運動の直接観察法（第1編）　ヒト末梢血単球細胞運動の基礎的検討　日本小児科学会雑誌　100巻3号、577-783、1996年．
　・西野泰生、他：最近5年間における滲出性扁桃炎の病原検索成績　小児科　Vol.33 No.12、1657-1662、1992年．
　・小島三千代、沼田美香、石澤志信、高柳玲子、生方公子：鼻咽腔PCR法により検出された呼吸器ウイルス陽性例の臨床像の比較検討、日本小児科学会雑誌、Vol.111 No.2（第110回日本小児科学会学術集会抄録）、173頁（2007年）．
　・佐久間孝久：アトラスさくま（小児咽頭所見　ATLAS SAKUMA）、2005年8月第1版第1刷発行（2006年5月第1版第3刷）、株式会社メディカル情報センター．
　・M. Yanagisawa, et al: Defective generation of killer cells against spontaneously Epstein-Barr (EBV)-transformed autologous B cells in a fatal EBV infection. Clin. exp. Immunol. (1987) 68, 251-258.

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