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 アスピリン

 アスピリンは、プロスタグランジン(PGE2PGI2)の産生を阻害し、解熱鎮痛消炎作用を示し、また、トロンボキサン(TXA2)の産生を阻害し、血小板凝集抑制作用を示す。しかし、アスピリンは、ロイコトリエン(LT)の産生をは、阻害しない。

 アスピリンは、COX-1と、COX-2の両者の活性を阻害し、PGE2の産生を抑制して、解熱鎮痛消炎作用を示し(解熱させ、疼痛腫脹を抑制する)や、TXA2の産生を抑制して、血小板凝集を抑制する。
 アスピリンは、従来は、解熱剤(解熱鎮痛消炎剤)として、用いられて来たが、最近は、血小板凝集を抑制する目的でも、使用される。
 アスピリンは、5-リポキシゲナーゼの活性を阻害しないので、ロイコトリエン(LT)の産生をは、阻害しない。
 アスピリンは、体内で、代謝され、サリチル酸になる。 

 わが国では、ライ症候群を予防する為に、アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エテンザミド、ジクロフェナクナトリウムを、15歳未満の小児のインフルエンザや水痘に伴う発熱に対して、解熱などの目的で、原則として、投与しないことになっている。
 インフルエンザ脳症を予防する為に、メフェナム酸を使った解熱剤を、インフルエンザに伴う発熱に対して、原則として、投与しないことになっている。なお、ジクロフェナクナトリウムは、インフルエンザ脳症の死亡率を、上昇させる(悪化させる)。

 アスピリンなどの抗血小板薬や、ワルファリンなどの抗凝固薬は、血栓を形成し難くし、心筋梗塞の発症を予防する。しかし、無症候性脳梗塞は、多くの場合、高血圧によって血管壁が弱くなることが原因で発症するので、抗血小板薬などの発症予防効果は低い。

 1.アスピリンの解熱鎮痛作用
 アスピリン(Aspirin)は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の一種で、本来は、解熱剤、鎮痛消炎剤(解熱鎮痛消炎剤)として用いられて来た。

 アスピリンは、COX-1と、COX-2の両者の活性を阻害し、PGE2や、TXA2の産生を抑制する。
 PGE2の産生が抑制される結果、アスピリンにより、痛み疼痛)と腫脹が軽減し、解熱する。ただし、PGE2は、T細胞からのインターロイキン-2(IL-2)やインターフェロン-γ(IFN-γ)の産生や、ロイコトリエン(LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制するので、PGE2には、抗炎症作用がある

 アスピリンは、COX-1と、COX-2の両者の活性を阻害するが、COX-1をより強く阻害する。

 アスピリンは、アセチルサリチル酸(Acetyl salicylic acid、2-acetoxy-benzoic acid)で、ベンゼン環に、カルボキシル基(-COOH)と、アセチル基(CH3CO-)が結合している。


 アスピリンは、安価なので、広く世界の各国で使用されている。

 アスピリンは、COXの基質であるアラキドン酸の変わりに、COXに結合する。アスピリンは、アラキドン酸の変わりに、COX-1の鍵穴に結合し、アスピリンのカルボキシル基を介する一般塩基触媒作用により、COX-1のセリンの側鎖(ヒドロキシ基:-OH)がアセチル化され、立体構造が変化し、アラキドン酸のエチレン基が、COX-1の鍵穴に結合出来ず、COX-1やCOX-2の活性が阻害され、アラキドン酸から生成される、プロスタグランジン(PGE2)や、トロンボキサン(TXA2)や、ロイコトリエン(LT)の生成が、抑制される。
 アスピリンの代謝で生成されるサリチル酸は、COX-2を阻害する。

 アスピリンは、ホスホリパーゼA2PLA2)をも、阻害する。アスピリンは、ホスホリパーゼA2の活性部位に結合し、アスピリンのカルボキシル基が、ホスホリパーゼA2のカルシウムイオン(Ca2+)と配位結合したり、ホスホリパーゼA2のチロシンの酸素と水素結合する。

 2.アスピリンの血小板凝集抑制作用
 体内では、シクロオキシゲナーゼ(COX)という酵素により、不飽和脂肪酸のアラキドン酸からプロスタグランジンG2(PGG2)を経て、トロンボキサンA2(TXA2が生成される。
 TXA2には、強力な血小板凝集作用があり、血小板の二次凝集を来たす。

 アスピリンは、COX-1を阻害し、TXA2の生成を抑制し、血小板の二次凝集を抑制する(注1)。

 このように、アスピリンは、血小板凝集を抑制する作用があり、心筋梗塞や脳梗塞などの患者に、血小板凝集を抑制し、血栓の再発を予防するために使用される(投与量は、75から150mg/日が最適)。

 アスピリンは、COX(PGH2シンターゼ)のセリン残基(Ser残基)を不可逆的にアセチル化して、アラキドン酸が、COX(PGH2シンターゼ)の活性部位に到達しないようにして、COX(PGH2シンターゼ)の活性を阻害し、プロスタグランジンや、TXA2の生成を抑制し、血小板からの濃染顆粒の放出を抑制し、血小板の二次凝集を抑制する:アスピリンは、コラーゲンによる二次凝集を抑制する。 

 アスピリンは、一次凝集は、抑制しないアスピリンは、血小板が、コラーゲンや血管内皮細胞下組織へ粘着することを、抑制しない。

 アスピリンは、ずり応力(注2)惹起血小板凝集(SIPA)も、抑制出来ない。アスピリンは、RLPによるずり応力惹起血小板凝集増強を、RLPを添加しない時のレベルまで、抑制する。

 動脈硬化は、動脈壁に一様に生ずるのでなく、好発部位がある。
 動脈の動脈硬化が生じやすい場所は、血流のずり応力が平均的に低い。反対に、動脈硬化が起こりにくい場所は、血流のずり応力が高い。


 アスピリンは、GPIbとvWFの相互作用による血小板の活性化を抑制しない。

 アスピリンは、アラキドン酸やコラーゲンによる血小板の二次凝集を抑制する

 アスピリンの脳基底核のラクナ梗塞の再発予防効果は、証明されていない

 アスピリンは、40〜300mg/dayの投与量で、ADP(2μM)刺激や、アラキドン酸(0.4mM)刺激による血小板凝集を、有意に抑制する。しかし、アスピリンは、PAF(0.2μM)刺激による血小板凝集を、抑制しない。
 チクロピジンは、100〜200mg/dayの投与量で、ADP(2μM)刺激による血小板凝集を、有意に抑制するが、アラキドン酸(0.4mM)刺激による血小板凝集を、抑制しない。チクロピジンは、200mg/dayの投与量で、PAF(0.2μM)刺激による血小板凝集を、有意に抑制するが、100mg/dayの投与量では、抑制は、有意でない。

 アスピリン(40〜300mg/day)や、チクロピジン(100〜200mg/day)は、出血時間(Ivy法、Simplate I)を延長させる。

 アスピリン(40〜300mg/day)や、チクロピジン(100〜200mg/day)は、出血時間(Ivy法、Simplate I)を延長させる。
 アスピリン(40〜300mg/day)は、βTG(β-thromboglobulin)や、PF4(platelet factor 4)の産生を、抑制しない。
 チクロピジンは、100mg/dayでは、βTGやPF4の産生を、抑制しないが、200mg/dayでは、βTGやPF4の産生を、抑制する。
 
 3.アスピリンの血小板凝集抑制作用の持続時間
 アスピリンは、血小板に含まれるCOXをアセチル化し、酵素活性を、不可逆的に阻害する(NSAIDsのCOX阻害作用は、可逆的)。
 アスピリンは、COX活性を阻害して、血小板凝集のある、TXA2の産生を抑制することにより、血小板凝集を抑制する。

 血小板は、巨核球から生産されるが、血小板には核が無い。そのため、アスピリンの血小板凝集抑制作用は、休薬しても、血小板の寿命の関係から、アスピリンに触れたことのない、新しく生産された血小板に置き換わるまで、7〜10日間、残存する。

 4.アスピリンジレンマ
 アスピリンは、血小板に作用し、COX-1を阻害し、血小板凝集作用のあるTXA2の生成を抑制し、血小板の二次凝集を抑制する。
 アスピリンは、血管内皮細胞に作用し、血小板凝集阻止作用のあるプロスタグランジンI2PGI2プロスタサイクリン)の生成をも、抑制してしまうおそれが指摘されている(アスピリンジレンマ)。

 血小板のCOX-1の方が、血管内皮細胞のCOX-1よりも、約 250倍、アセチル化される速度が速いと言う。その為、アスピリンの投与量が、100mg/日以下では、PGI2の産生を抑制しないと言う。血小板凝集を目的としたアスピリンは、80〜160mg/日と、比較的少量で投与される(バファリン81mg錠、バイアスピリン錠100mg )。
 PGI2の産生には、TXA2の産生より、時間を要する。

 アスピリンの投与量が少ないと、PGI2の産生を抑制せず、TXA2の産生のみ、抑制する。
 アスピリンは、PGI2(血漿6-keto-PGF)の産生を、300mg/dayの投与量で減少させるが、81mg/dayの投与量では、減少させ難く、40mg/dayの投与量では、有意に減少させない。
 アスピリンは、TXA2(血漿TXB2)の産生を、40mg/dayの投与量では、減少させない。

 アラキドン酸カスケードにより、血小板でアラキドン酸からトロンボキサンA2TXA2)が生成される方が、血管内皮細胞でプロスタグランジンI2PGI2)が生成されるより、速い。
 アラキドン酸は、血小板凝集を惹起するが、アラキドン酸をウサギに注射すると、血栓が生じて、2〜3分以内に死亡する。

 5.アスピリンの代謝
 アスピリンは、腸管から吸収されると、血小板のCOX-1をアセチル化し、不可逆的に不活化させ、抗血小板作用を示す。  

 アスピリンは、主として、小腸上部から吸収され(アスピリンの一部は胃からも吸収される)、30分以内に、血液中に現れ、約2時間後に、最高血中濃度に達する。
 腸管から吸収されたアスピリンは、肝臓でエステラーゼにより、急速に加水分解(脱アセチル化)され、サリチル酸(salicylate)になる。
 アスピリンの半減期は、20分と短いが、代謝産物のサリチル酸の半減期は、2時間と、長い。

 6.アスピリンの副作用
 アスピリン
の副作用には、胃腸障害、肝障害などがある。
 アスピリンによる重大な副作用としては、再生不良性貧血、血小板減少、白血球減少などが報告されている。
 アスピリンによる重大な副作用としては、ライ症候群が起こること知られており、日本では、アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エテンザミド、ジクロフェナクナトリウムを、15歳未満の小児のインフルエンザや水痘に伴う発熱に対して、解熱などの目的で、原則として、投与してはならないことになっている。

 アスピリンは、体内では、肝臓で、サリチル酸になる。
 アスピリンの投与量が適切であるか、サリチル酸の血中濃度で、判断する。治療に有効な血中濃度の範囲は、解熱鎮痛が目的の場合は、10mg/dl、関節リウマチなどの治療には、15〜30mg/dl、リウマチ熱では、25〜40mg/dlとされる。定常状態に到達するには、5〜7日間、要する。血中濃度が15〜30mg/dl(150〜300μg/ml)で、耳鳴り、難聴、頭痛、眩暈(めまい)が見られ、血中濃度が25〜40mg/dlで、中枢性過呼吸、嘔気、嘔吐などが見られるが、投薬中止する程、重篤な副作用ではない。血中濃度50mg/dl以上は、中毒域であり、呼吸性アルカローシスやテタニーを呈し、60mg/dlでは代謝性アシドーシスを来たし、70mg/dlでは体温上昇や昏睡を来たし、80mg/dlでは心血管虚脱を来たし、90m/dlでは腎・呼吸機能不全を来たす。
 炎症時の治療で、最大投与量(massive doses)のアスピリンを使用すると、血中濃度の最高値は2mMに達するが、組織中濃度は、12mMまで達する。
 サリチル酸は、ほとんどが、血清アルブミンと結合している(治療域のサリチル酸濃度では、80〜95%が、血清アルブミンと結合している)。炎症などで、血清アルブミン濃度が低下すると、薬理学的効果と相関がある、遊離サリチル酸濃度が増大してしまう。従って、低アルブミン血症が存在する場合は、サリチル酸の血中濃度は、低く設定する必要がある。

 a.アスピリンの胃粘膜障害
 アスピリン(アセチルサリチル酸)も、NSAIDsの一種。
 NSAIDsには、消化性潰瘍を悪化させる副作用がある。これは、NSAIDsが、特にCOX-1を抑制して、胃粘膜保護作用(胃酸分泌抑制、胃粘膜血流増加、胃粘液分泌促進)のあるPGE2の産生を抑制するためとされている。
 その他、アスピリンは、経口投与すると、一部は直接、胃粘膜から吸収され、副作用で、胃粘膜に糜爛(びらん)が形成される。この糜爛形成には、好中球が関与している。
 ラットにアスピリンを経口投与して、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性を指標として好中球の局在を調べると、アスピリン投与30分後という早期から、好中球が胃粘膜の血管内に増加するが、胃粘膜組織中には、あまり浸潤しない(好中球は、血管外に浸潤すると、アポトーシスが抑制されて、寿命が延長する)。
 これには、アスピリンがCOX活性を抑制する→5-リポキシゲナーゼにより生成されるロイコトリエン(LT)とPGとのバランスが崩れる→好中球を遊走及び活性化させるLTB4の作用が優位になり、接着分子Mac-1を発現した好中球が、胃粘膜微小血管内に接着する→白血球塞栓が形成される→微小循環が障害される→虚血により、胃粘膜が損傷を受ける、という機序が推測される(アスピリンがCOX活性を抑制し、LT産生を抑制するPGE2の産生が抑制され、LTの作用が優位になるとも考えられる)。
 また、アスピリンなどのNSAIDsが、PGE2(TNF-α産生を抑制する)の産生を抑制する→TNF-α産生が増加する→TNF-αにより、血管内皮細胞が障害される→微小血栓形成微小循環障害が起こる→胃粘膜が損傷を受ける、という機序も推測される。
 さらに、アスピリンが、白血球の変形能を低下させる→細い血管を好中球が機械的に閉塞させる(capillary plugging)→微小循環障害が起こる→胃粘膜が損傷を受ける、という機序も推測されている。
 H2ブロッカー(H2受容体拮抗剤)のファモチジン(医薬品名:ガスター)は、アスピリンを経口投与されたラットの胃粘膜のMPO活性の増加や、TNF-αの産生の増加を、抑制する。
 なお、アスピリンにより、IL-8産生(好中球を遊走させる)は、増加しない。

 b.アスピリン喘息
 アスピリンで喘息が誘発されることがある。この喘息誘発の副作用は、アスピリン以外のNSAIDsによっても生じる。
 これは、NSAIDsにより、COX活性が抑制されると、LT合成(LTC4、LTD4、LTE4の合成)が亢進するためという説がある。
 PGE2には、LT産生を抑制する抗炎症作用があるが、NSAIDsがCOXを抑制し、PGE2産生を抑制することで、LT産生が増加するのかも知れない。
 細胞膜安定化作用のあるPGE2の産生が抑制され、肥満細胞や好塩基球からのヒスタミン分泌が増加し、喘息発作が起こるという説もある。反対に、ステロイド剤(副腎皮質ホルモン)は、適切な条件下では、リソゾーム膜安定化作用があるが、ステロイド剤(副腎皮質ホルモン)の他に、アスピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、フルフェナム酸にも、リソゾーム膜安定化作用があるという(細胞膜のリン脂質が、アラキドン酸カスケードにより消費されないので安定化する)。

 アスピリン喘息は、30〜40歳に多く見られる。
 アスピリン喘息は、女性に多い。
 アスピリン喘息は、アスピリンだけでなく、インドメサシン、メフェナム酸、フェニールブタゾン、フェロームなどの酸性消炎鎮痛剤、ペンタゾシンなどの鎮痛剤が、原因に関係する。
 <気管支喘息の発作時の喘鳴(wheezing)の音(録音テープ)を聞くには、ここをクリック>

 c.アスピリンとNO産生
 アスピリンは、膵臓のβ細胞で、NO産生を抑制する。この抑制作用は、アスピリンが、NF-Bの発現を抑制したり、誘導型のNOS(iNOS)のmRNAの翻訳(transcription)を抑制する為ではなく、誘導型のNOS(iNOS)の蛋白の発現(expression)を抑制する為と、される。

 アスピリンは、サリチル酸と異なり、IL−1βによる、NF-kBの発現に、影響しないで、inducible nitric oxide synthase(NOS:NO合成酵素)のmRNA levelsを、増加させる。
 治療濃度のアスピリン(IC50 = 3 mM)や、ハイドロコーチゾン(IC50 = 5 μM、hydrocortisone :ステロイド剤)は、誘導型のNOS(iNOS)の発現と、NOの合成を抑制する。しかし、サリチル酸(sodium salicylate:1-3 mM)や、アセトアミノフェン(acetaminophen:60-120 μM)や、インドメサタシン(indomethacin :5-20 μM)は、NOの合成に、有意な影響を与えない。

 d.ライ症候群とアスピリン
 ライ症候群は、インフルエンザ様疾患や水痘に罹った小児が、アスピリンを含有している薬物を摂取すると、発症する危険性が高くなる。
 アスピリンが、ミトコンドリアの機能を抑制し、ライ症候群を発症させるものと考えられる。
 アスピリンは、ミトコンドリアの形態に、変化を引き起こす。 

 ライ症候群は、米国では、1974年以降、4〜12歳(おおよそ、6歳)の小児に多く発症したが、1988年までには、ライ症候群の発症例は、激減している。これは、アスピリン使用が減少したためか、ライ症候群に類似した症状を来たす先天性代謝異常症である、MCADD(中鎖アシル-CoA脱水素酵素欠損症)として診断されるようになったためなのか、定かでないと言う。

 ライ症候群を予防するために、15歳未満の小児がインフルエンザ水痘に罹った時は、解熱などの目的でアスピリンを使用してはならない(原則禁忌、注3)。また、アスピリン以外に、ライ症候群を予防する為に、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エテンザミド、ジクロフェナクナトリウムを、15歳未満の小児のインフルエンザや水痘に伴う発熱に対して、原則として、投与しない。
 インフルエンザ脳症を予防する為に、メフェナム酸を使った解熱剤を、インフルエンザに伴う発熱に対して、原則として、投与しないことになっている。なお、ジクロフェナクナトリウムは、インフルエンザ脳症の死亡率を、上昇させる(悪化させる)。
 また、一般用医薬品では、アスピリン類(バファリンA、エキセドリン、ケロリン)は、15歳未満の小児には、使用してはいけないことになっている。なお、小児用バファリンは、成分はアスピリンでなく、アセトアミノフェンが配合されている。

 7.その他
 ・アスピリンは、「ピリン系」の薬剤ではない。

 ・アスピリンは、変形性関節症(注4)の治療に用いた際、痛みを軽減し、肉芽形成や線維化を予防するが、一度形成された線維化組織には、効果は無い。

 ・CRPは、心血管イベントの予測因子と成り得る:CRPが高値だと、心血管イベントの再発リスクも高くなる。
 アスピリンや、スタチンを投与すると、CRPが低下する。

 ・アスピリンは、尿細管での尿酸再吸収を抑制し、尿酸の尿中への排泄を増加させる。 

 IL-1βや、PGE2は、ブドウ糖によるインスリン分泌を、抑制する。
 アスピリンは、IL-1βによる、NF-Bの発現を抑制しない。
 しかし、アスピリンを服用すると、体内で、サリチル酸に変化する。このサリチル酸は、IL-1βによる、NF-Bの発現を抑制し、COX-2や、EP3受容体のmRNAの発現を妨げる。そして、PGE2によるインスリン分泌の抑制を阻害するので、インスリンの分泌が増加して、場合によっては、低血糖を来たす。


 ・アスピリンは、葉酸の尿中への排泄を増加させる。

 ・アスピリンの最も多い副作用は、消化器症状だが、脳内出血も、明らかに増加する。特に、MRI画像(T2画像)で、小出血巣(micro bleeds)が、認められる。

 ・アスピリンを内服中の脳梗塞患者で、血小板凝集能(アラキドン酸、エピネフリン、ADP、コラーゲン)を検査した結果では、最初の検査時には、74.5%の症例で、血小板凝集は完全に抑制されていたが、25.5%の症例では、部分的にしか抑制されていなかった。6カ月後に再検すると、最初の検査時に、血小板凝集が完全に抑制されていた症例の33%は、部分的にしか抑制されていなかった。

 ・アスピリンは、腸管からも多く吸収される:アスピリンは、pKa3.0の弱酸性薬物なので、pHが低い胃の方が、pHが中性の腸管より、多く吸収されると考えられがちだが、実際は、腸管は吸収面積が広いので、アスピリンは、腸管からも多く吸収される。

 ・アスピリンの催奇形性は、50,000人の妊婦を対照にした研究でも、かなり低いと考えられている。

 ・アスピリンは、リボソーム膜の安定化作用、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制作用、ムコ多糖類生合成抑制作用、胆汁分泌促進による利胆作用、尿酸の尿中排泄の増大による抗痛風作用も、存在する(添付文書に記載されている)。

 ・アミノグリコシド系の抗生剤(抗菌薬)である硫酸ゲンタマイシンは、副作用で、難聴を来たすことがある(薬剤誘発性難聴)。
 アスピリンは、硫酸ゲンタマイシンを投与されている患者に併用すると、難聴(聴覚障害発現率)を低下させる。

 ・アスピリンなどの抗血小板薬や、ワーファリン(ワルファリン)などの抗凝固薬は、血栓を形成し難くし(サラサラ血液にし)、血流を維持し(血行を良くし)、血管が詰まるのを防止する。
 抗血小板薬や抗凝固薬は、心筋梗塞の発症を予防する効果があるが、無症候性脳梗塞を予防する効果は弱い。それは、無症候性脳梗塞は、多くの場合、高血圧によって血管壁が弱くなることが原因で発症し、血液が血栓を形成し易い(ドロドロ血液である)ことが原因で発症するのでないからと言われる。

 ・女性の方がアスピリン抵抗性が強い:アスピリン療法中に、アスピリンの血小板凝集抑制作用(阻害作用)が、40%未満の症例が、女性で多い。
 アスピリンの冠動脈疾患(CAD)に対する有効性は、女性では、男性の4分の1に過ぎない。

 ・アスピリンは、通常の用量や低用量(アスピリン喘息発作を誘発する程度の用量)では、LTC4の産生を増加させる。低用量(低濃度)のアスピリンは、LTC4産生に必要な細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2:細胞膜からのアラキドン酸遊離を調節する)の活性化を増強させる(LTC4産生も増加する)。
 アスピリンは、高用量(細胞毒性を示さない程度の用量)では、LTC4の産生を減少させる。

 ・アスピリンは、川崎病の治療に用いる場合、急性期有熱期間は、30〜50mg/kg/日を3回に分けて経口投与する。解熱後の回復期から慢性期は、3〜5mg/kg/日を1回経口投与する。
 アスピリン内服中の15歳未満の川崎病の患者が、水痘、インフルエンザを発症した場合は、原則として、内服を中断する(ライ症候群の発症のおそれがある為)。しかし、やむを得ず投与を継続する場合は、慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察することになっている(添付文書)。
 
 注1:血小板におけるTXA2の産生は、主にCOX-1による。 

 注2ずり応力(shear stress、shear force)とは、血小板を歪ませて引きちぎろうとする力のことで、血流の速度と粘度とが関係する。
 血小板は、血流の速度(ずり速度)が速く、高いずり応力が働くほど、固定されたvWFに粘着する。
 血管の分岐部、特に、側壁、湾曲部部の内湾側は、血流が、逆流、淀み、渦などを形成していて、血管内皮細胞に与える平均的ずり応力が低く、動脈硬化が起こりやすい。低いずり応力が加わる部位は、血管内皮細胞が、活性化されていて、血管内皮細胞間接合部の透過性が高い。高脂血症では、LDLなどが、活性化されている血管内皮細胞を透過して、内膜に侵入する。
 ずり応力は、血管内における速度の差(速度勾配)によって作り出される物理的な力のこと。
 ずり応力=血液粘度×速度勾配
 τ(dynes/cm2)=μ・dv/dr

 注3:アスピリンの添付文書には、「サリチル酸系製剤の使用実態は我が国と異なるものの、米国においてサリチル酸系製剤とライ症候群との関連性を示す疫学調査報告があるので、本剤を15才未満の水痘インフルエンザの患者に投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には、慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察すること。」と書かれている。
 今回の発熱の原因が、水痘や、インフルエンザであるか、素人が判断するのは、困難なので、小児の発熱の解熱目的で、アスピリンは、使用しにくい。

 注4変形性関節症では、膝や股関節の軟骨が、変形したり、磨り減ったりする。
 アスポリンは、軟骨細胞の成長に関与するTGF-β(transforming growth factor-beta)の作用を抑制する。TGF-βは、主に免疫抑制的に作用するサイトカイン:TGF-βは、単球からのTNF-α、IFN-γの産生を抑制する。 
 変形性関節症には、アスポリンを作るアスポリン遺伝子に異常があると言う。変形性関節症の患者では、アスポリン遺伝子の活性が、20倍高い。
 アスパラギン酸は、アスポリンを構成しているが、アスポリン遺伝子のアスパラギン酸を生成する部分の個数が14ケだと、変形性関節症を発症するリスクが、2倍になる。

 変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミン(GLcN)を内服させる(硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服)と、症状が改善すると言う(WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善)。

 ビタミンDは、軟骨細胞からのムコ多糖産生(ヒアルロン酸などの産生)を、促進させる。ビタミンDの摂取量が少なく、血清ビタミンD濃度が低いと、変形性関節炎に罹患する確率が、3割高くなる。

 ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンなどの抗酸化物質は、多く摂取すると、活性酸素を抑制し、変形性関節症の進行を抑制する(変形性関節症の人は、野菜などから、抗酸化物質を、摂取した方が、良い)。

 軟骨プロテオグリカンは、コア蛋白に、側鎖成分として、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、オリゴサッカライドが結合した構造をしている。
 健常な関節軟骨のマトリックス中では、大部分のプロテオグリカンは、コア蛋白にヒアルロン酸が結合し、重合体を形成している。
 変形性関節症(OA)では、プロテオグリカンとヒアルロン酸との結合が低下したり、結合部位の構造が変化して、重合体の形成が低下している。

 ヒアルロン酸ナトリウム(Sodium hyaluronate)を含む注射液(医薬品名:アルツ、アルツディスポ)を、膝関節腔内に注射すると、関節軟骨が保護され、関節液の病態が改善し、関節の痛みが軽減すると言う(変形性膝関節症、肩関節周囲炎、慢性関節リウマチにおける膝関節痛に適応がある。局所疼痛の副作用がある)。

 関節は、関節軟骨(クッション作用)や、ヒアルロン酸を含む関節液(潤滑作用)により、関節が潤滑に動くように創られている。
 関節軟骨が、磨り減って来ると、炎症が起こり、軟骨を破壊する物質が産生され、また、関節液が増加する。
 ヒアルロン酸は、関節液中に含まれ、粘性(潤滑油のような潤滑作用)と、弾性(クッション作用)とを有している。ヒアルロン酸は、関節軟骨の栄養にもなる。
 変形性膝関節症の患者の関節液に含まれるヒアルロン酸は、低分子ヒアルロン酸であり、関節液が、サラサラとしている。
 高分子ヒアルロン酸の方が、粘性や弾性が高く、関節軟骨を保護する機能が強い。
 高分子ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)を関節腔内に注射すると、関節の動きが改善され(潤滑になる)、関節軟骨が磨り減ること(破壊)が防がれ、また、炎症が抑制され、痛みが抑えられる。

 関節は、関節軟骨により、クッション作用が営まれて、骨への衝撃が軽減されている。
 軟骨細胞は、コラーゲンやプロテオグリカンを産生する。コラーゲンは、軟骨の硬度を維持し、プロテオグリカンは、軟骨の水分保持作用を維持し、両者により、軟骨のクッション作用が営まれている。
 軟骨細胞が、コラーゲンやプロテオグリカンを産生するには、酸素が必要。関節周囲の血行が悪いと、関節軟骨へ酸素が十分に供給されず、軟骨細胞によるプロテオグリカンなどの産生が低下し、死滅した軟骨細胞が、滑膜を刺激し、滑膜に炎症が起こり、関節に痛みが生じる(関節軟骨自体には、神経が存在しないので、関節軟骨から痛みが生じない)。炎症に伴ない産生されるサイトカインは、軟骨細胞を死滅させ、痛みの悪循環が起こる。
 変形性関節症で、痛みが強くても、安静にし過ぎると、関節周囲の血行が低下し、却って、関節軟骨への酸素の供給が低下し、関節軟骨を減らして、痛みの悪循環を起こす。関節軟骨は、スポンジ状に、圧迫と解放により、酸素や水を吸い込むので、運動により、関節軟骨に、圧迫と解放の刺激(圧力)を繰り返すと、酸素や水分の供給量が増加し、軟骨細胞が活性化される(軟骨細胞を培養して、圧力をかけて、刺激すると、軟骨細胞から産生されるプロテオグリカン量が、2倍に増加する)。
 関節軟骨は、関節腔側では、関節液(滑液)により栄養を供給され、また、骨側(軟骨下骨側)では、血管(の透析液)により栄養が供給されている。関節軟骨は、関節の運動に伴ない、圧縮されると、関節軟骨から、ヒアルロニダーゼ、ムチン、コンドロイチン硫酸塩などが、関節液(滑液)や、骨側の血管に、滲出する。関節軟骨は、関節の運動に伴ない、弛緩すると、関節液(滑液)や、骨側の血管から、栄養分、酸素、水などを吸収する。
 関節周囲の血行を改善し、関節軟骨を刺激するには、脚上げ体操(あしあげたいそう)が良い。脚上げ体操は、患側の膝を伸ばしたまま(反対側の膝は、屈曲して立てる)、踵を10cm程度上げて、5秒間程静止し、その後、下げる動作を、1回20回、1日朝夕の2回行う。脚上げ体操の効果は、2週間程で現れ、関節の痛みが軽減し、膝を曲げても、痛みが少なくなると言う。

 変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミンを内服させる(硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服)と、症状が改善すると言う(WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善)。

 ビタミンDは、軟骨細胞からのムコ多糖産生(ヒアルロン酸などの産生)を、促進させる。ビタミンDの摂取量が少なく、血清ビタミンD濃度が低いと、変形性関節炎に罹患する確率が、3割高くなる。

 ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンなどの抗酸化物質は、多く摂取すると、活性酸素を抑制し、変形性関節症の進行を抑制する(変形性関節症の人は、野菜などから、抗酸化物質を、摂取した方が、良い)。

 変形性関節症では、関節軟骨のプロテオグリカン(ムコ多糖類)が消失し、縦方向に亀裂が入ったり、繊維組織を含む血管が、軟骨下板(軟骨下骨)を貫通して、関節軟骨に入る(細線維化)。関節軟骨のプロテオグリカンの消失には、蛋白分解酵素(コラゲナーゼ)も関与すると言われる。
 サリチル酸アスピリン)は、初期に、十分量が投与されれば、(COX-2が阻害され、)関節軟骨の細線維化が予防される。一旦、関節軟骨の細線維化が出来上がってしまうと、サリチル酸は、効果がない。

 関節軟骨は、基質(ヒアルロン酸などのプロテオグリカンや、コラーゲンを含む)の中に軟骨細胞が極疎らに存在している硝子様軟骨(ヒアリン軟骨)。
 関節軟骨では、条件によっては、コラーゲンやプロテオグリカンが活発に合成される。
 老化に伴ない関節軟骨表層のプロテオグリカンが減少すると、運動刺激や外傷(膝を打つなど)により、軟骨表面が剥脱し、軟骨に深い亀裂が入り、軟骨が脱落し、骨質が露出し、磨かれる象牙化する(変性磨耗の相):まず、関節軟骨の基底層にタイドマークが出現し、関節軟骨のコラーゲン線維が縦走化し、関節軟骨表面が剥脱し、軟骨側から基底層の方に血管が侵入する。さらに、軟骨表面に亀裂が入り、軟骨側の骨梁が肥厚する。関節軟骨の亀裂から、クラスターが形成され、繊維化縦割れが起こり、関節軟骨が崩壊し、軟骨が骨増殖により変形する。最終的に、関節軟骨が、破壊され、消失し、軟骨側が骨肥厚する。関節軟骨が消失すると、軟骨側の骨質が露出し、磨かれる象牙化する。
 他方、軟骨深層ではプロテオグリカンの合成が促進され、軟骨に亀裂に沿って多細胞のクラスター形成を生じる(増殖修復の相)。
 変形性関節症では、炎症により、プロスタグランジンやサイトカインが放出され、プロテアーゼ、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼが活性化され、基質が障害される。
 NSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)のサリチル酸(アスピリン)やインドメタシンは、軟骨基質の主成分であるプロテオグリカンの合成を抑制する

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