グリコサミノグリカン
グリコサミノグリカン（glyocosaminoglucan：GAG）は、ウロン酸（GlcUA、IdoA）、又は、ガラクトース（Gal）が、アミノ糖（注１、GlcNAc、GalNAc、など）と結合した二糖構造が、繰り返して構成される酸性ムコ多糖。
グリコサミノグリカンは、糖鎖として、コア蛋白（コアプロテイン）に結合している。
１．グリコサミノグリカンの分類
グリコサミノグリカン（GAG：ギャグ）は、アミノ糖を持つ多糖。
ヒアルロン酸（hyaluronic acid）は、ウロン酸のグルクロン酸（glucuronic acid：GlcUA）に、アミノ糖（ヘキソアミン）のN-アセチルグルコサミン（N-acetyl-D-glucosamine：D-GlcNAc）が結合した、GlcUA-GlcNAcの基本構造（繰り返し単位）から、構成されている。
ケラタン硫酸（keratan sulfate）は、ガラクトース（Gal：β-ガラクトース）に、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が結合した、Gal-GlcNAcの基本構造（繰り返し単位）から、構成されている（注２）。
へパラン硫酸（heparan sulfate）、ヘパリン（heparin）は、ウロン酸のグルクロン酸（glucuronic acid：GlcUA）、又は、イズロン酸（IdoA）に、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が結合した、GlcUA-GlcNAcや、IdoA-GlcNAcの基本構造から、構成されている（注３）。
コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate）、デルマタン硫酸（dermatan sulfate）は、ウロン酸のグルクロン酸（glucuronic acid：GlcUA）に、アミノ糖のN-アセチルガラクトサミン（N-acety-D-lgalacotosamine：D-GalNAc）が結合した、GlcUA-GalNAcの基本構造から、構成されている（注４）。
デルマタン硫酸は、ウロン酸のイズロン酸（IdoA）に、アミノ糖のN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）が結合した、IdoA-GalNAcの基本構造から構成されている。
表１ グリコサミノグリカンの基本構造と分布 グリコサミノグリカン 基本構造 分布 ヒアルロン酸 GlcUAβ1-3GlcNAc 硝子体、関節液、臍帯 ケラタン硫酸 Galβ1-4GlcNAc（注１） 軟骨、椎間板、角膜 へパラン硫酸 GlcUAα1-4GlcNAc
IdoAα1-4GlcNAc細胞表面、基底膜 ヘパリン GlcUAα1-4GlcNAc
IdoAα1-4GlcNAc小腸、筋肉、肺、脾、腱、肝、肥満細胞 コンドロイチン GlcUAβ1-3GalNAc 角膜 コンドロイチン硫酸 GlcUAβ1-3GalNAc 骨、象牙質、軟骨 デルマタン硫酸 GlcUAβ1-3GalNAc
IdoAβ1-3GalNAc皮膚、動脈壁、腱、骨、象牙質 ２．プロテオグリカン
グリコサミノグリカンが、糖鎖として、コア蛋白（core protein）に共有結合した分子は、プロテオグリカンと呼ばれる（糖蛋白の一種）。プロテオグリカンは、ムコ多糖類とも呼ばれた。
プロテオグリカンは、大量の水分を結合させるので、クッションとして、組織の線維成分を保護したり、粘性が高いので、滑液として、関節を保護する（ヒアルロン酸）。プロテオグリカンは、軟骨を形成したり、接着分子と結合する。
なお、糖鎖は、蛋白や糖脂質と結合して、糖蛋白質や、糖脂質となり、結合した蛋白質や脂質を安定化させたり、蛋白質のタグ（荷札）として細胞間での情報伝達に、重要な役割を果たす。
３．糖鎖を構成する単糖
表２ 糖鎖の単糖成分 ヘキソース ガラクトース（Gal）、グルコース（Glc）、マンノース（Man） デオキシヘキソース L-フコース（6-deoxy-L-galactose） へキソサミン（注５） N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc） シアル酸 N-アセチルノイラミン酸（NeuAc）、N-グリコリルノイラミン酸（NeuGc） ペントース キシロース、L-アラビノース
糖鎖を構成する単糖は、グルコース（Glc）から合成される誘導体である。
D-グルコース 1-リン酸から、UDP-D-グルコース（UDP-D-Glc）を経て、ガラクトース（Gal）、キシロース、グルクロン酸（GlcUA）が合成される。
グルコース（Glc）では、４位の-OHの向きは、下向きなのに対して、ガラクトース（Gal）では、上向きになっている。
N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）は、ガラクトース（Gal）の２位の-OHが、-NH-CO-CH3に置換されている。
N-アセチル-D-グルコサミン 1-リン酸から、N-アセチル-D-ガラクトサミン（GalNAc）が合成される。
３．グルコサミンの効果
・グルコサミンは、ラットアジュバント（注９）関節炎の関節炎症状、NO産生、PGE2産生を、有意に抑制し、パンヌス形成と炎症細胞浸潤を抑制する。
・グルコサミンは、1型糖尿病ラットの血流（血行）を改善し、皮膚の真皮層を厚くし、コラーゲン線維径を太くし、可溶化出来るコラーゲン量を減少させる。
・グルコサミンは、血小板凝集を抑制し、血栓形成を防ぐ。グルコサミンは、ADPによる血小板凝集、ATPや血小板第4因子の放出、トロンボキサン合成、血小板内のカルシウム動員などを、抑制する。
・変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミンを内服させる（硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服）と、症状が改善すると言う（WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善）。
４．変形性膝関節症とヒアルロン酸
軟骨プロテオグリカンは、コア蛋白に、側鎖成分として、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、オリゴサッカライドが結合した構造をしている。
健常な関節軟骨のマトリックス中では、大部分のプロテオグリカンは、コア蛋白にヒアルロン酸が結合し、重合体を形成している。
変形性関節症（OA）では、プロテオグリカンとヒアルロン酸との結合が低下したり、結合部位の構造が変化して、重合体の形成が低下している。
ヒアルロン酸ナトリウム（Sodium hyaluronate）を含む注射液（医薬品名：アルツ、アルツディスポ）を、膝関節腔内に注射すると、関節軟骨が保護され、関節液の病態が改善し、関節の痛みが軽減すると言う（変形性膝関節症、肩関節周囲炎、慢性関節リウマチにおける膝関節痛に適応がある。局所疼痛の副作用がある）。
関節は、関節軟骨（クッション作用）や、ヒアルロン酸を含む関節液（潤滑作用）により、関節が潤滑に動くように創られている。
関節軟骨が、磨り減って来ると、炎症が起こり、軟骨を破壊する物質が産生され、また、関節液が増加する。
ヒアルロン酸は、関節液中に含まれ、粘性（潤滑油のような潤滑作用）と、弾性（クッション作用）とを有している。ヒアルロン酸は、関節軟骨の栄養にもなる。
変形性膝関節症の患者の関節液に含まれるヒアルロン酸は、低分子ヒアルロン酸であり、関節液が、サラサラとしている。
高分子ヒアルロン酸の方が、粘性や弾性が高く、関節軟骨を保護する機能が強い。
高分子ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）を関節腔内に注射すると、関節の動きが改善され（潤滑になる）、関節軟骨が磨り減ること（破壊）が防がれ、また、炎症が抑制され、痛みが抑えられる。
関節は、関節軟骨により、クッション作用が営まれて、骨への衝撃が軽減されている。
軟骨細胞は、コラーゲンやプロテオグリカンを産生する。コラーゲンは、軟骨の硬度を維持し、プロテオグリカンは、軟骨の水分保持作用を維持し、両者により、軟骨のクッション作用が営まれている。
軟骨細胞が、コラーゲンやプロテオグリカンを産生するには、酸素が必要。関節周囲の血行が悪いと、関節軟骨へ酸素が十分に供給されず、軟骨細胞によるプロテオグリカンなどの産生が低下し、死滅した軟骨細胞が、滑膜を刺激し、滑膜に炎症が起こり、関節に痛みが生じる（関節軟骨自体には、神経が存在しないので、関節軟骨から痛みが生じない）。炎症に伴ない産生されるサイトカインは、軟骨細胞を死滅させ、痛みの悪循環が起こる。
変形性関節症で、痛みが強くても、安静にし過ぎると、関節周囲の血行が低下し、却って、関節軟骨への酸素の供給が低下し、関節軟骨を減らして、痛みの悪循環を起こす。関節軟骨は、スポンジ状に、圧迫と解放により、酸素や水を吸い込むので、運動により、関節軟骨に、圧迫と解放の刺激（圧力）を繰り返すと、酸素や水分の供給量が増加し、軟骨細胞が活性化される（軟骨細胞を培養して、圧力をかけて、刺激すると、軟骨細胞から産生されるプロテオグリカン量が、２倍に増加する）。
関節軟骨は、関節腔側では、関節液（滑液）により栄養を供給され、また、骨側（軟骨下骨側）では、血管（の透析液）により栄養が供給されている。関節軟骨は、関節の運動に伴ない、圧縮されると、関節軟骨から、ヒアルロニダーゼ、ムチン、コンドロイチン硫酸塩などが、関節液（滑液）や、骨側の血管に、滲出する。関節軟骨は、関節の運動に伴ない、弛緩すると、関節液（滑液）や、骨側の血管から、栄養分、酸素、水などを吸収する。
関節周囲の血行を改善し、関節軟骨を刺激するには、脚上げ体操（あしあげたいそう）が良い。脚上げ体操は、患側の膝を伸ばしたまま（反対側の膝は、屈曲して立てる）、踵を10cm程度上げて、5秒間程静止し、その後、下げる動作を、１回20回、１日朝夕の2回行う。脚上げ体操の効果は、2週間程で現れ、関節の痛みが軽減し、膝を曲げても、痛みが少なくなると言う。
変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミンを内服させる（硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服）と、症状が改善すると言う（WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善）。
ビタミンDは、軟骨細胞からのムコ多糖産生（ヒアルロン酸などの産生）を、促進させる。ビタミンDの摂取量が少なく、血清ビタミンD濃度が低いと、変形性関節炎に罹患する確率が、3割高くなる。
ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンなどの抗酸化物質は、多く摂取すると、活性酸素を抑制し、変形性関節症の進行を抑制する（変形性関節症の人は、野菜などから、抗酸化物質を、摂取した方が、良い）。
変形性関節症では、関節軟骨のプロテオグリカン（ムコ多糖類）が消失し、縦方向に亀裂が入ったり、繊維組織を含む血管が、軟骨下板（軟骨下骨）を貫通して、関節軟骨に入る（細線維化）。関節軟骨のプロテオグリカンの消失には、蛋白分解酵素（コラゲナーゼ）も関与すると言われる。
サリチル酸（アスピリン）は、初期に、十分量が投与されれば、（COX-2が阻害され、）関節軟骨の細線維化が予防される。一旦、関節軟骨の細線維化が出来上がってしまうと、サリチル酸は、効果がない。
５．ペプチドグリカン
ヘテログリカンは、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）と、N-アセチルムラミン酸（MurNAc）とが、β1-4結合した構造をしている。N-アセチルムラミン酸（MurNAc）は、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）のC-3位置に、D-乳酸が、エーテル結合している。
多くの細菌の細胞壁は、ペプチドグリカンから構成されている。細菌の種類によって、ペプチドグリカンのペプチド部分のアミノ酸配列が、異なっている。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）は、ペプチド部分は、L-アミノ酸とD-アミノ酸とが、交互に配列している（L-Ala−D-Isoglu−L-Lys−D-Alaのテトラペプチド）。ペプチドグリカンが生成される際には、L-Ala−D-Isoglu−L-Lys−D-Ala−D-Alaのペプチドが、N-アセチルムラミン酸（MurNAc）に結合し、最後に、末端のD-Alaが、放出される（−D-Ala−D-Alaは、抗生剤のペニシリンと構造が似ている）。
６．エラスターゼ
エラスチーム錠（エーザイ株式会社）は、成分が、ヒト膵臓中から発見されたエラスターゼESと呼ばれる酵素（製剤は、ブタの膵臓からエラスターゼESを精製して製造している）。
エラスターゼESは、エラスチンを分解し、カゼイン、フィブリン、変性コラーゲンなども分解する。
エラスターゼESは、リポ蛋白代謝や、脂質成分の移行を調節し、血清脂質異常を改善する。エラスターゼESは、HDL（HDL-コレステロール）、アポA蛋白（アポ蛋白）、燐脂質をは、増加させる。エラスターゼESは、β‐リポ蛋白、過酸化脂質、遊離脂肪酸、VLDL、LDLを、減少させる。
エラスターゼESは、粥状動脈硬化病変において、動脈壁への脂肪沈着を抑制し、動脈壁のエラスチンの変性やコラーゲンの異常発生を抑制し、動脈硬化の発症を抑制し、動脈硬化の退縮を促進させる。エラスターゼESは、コレステロールの動脈壁への沈着を抑制し、また、コレステロールの動脈壁からの除去を促進する。エラスターゼESは、動脈壁の弾性線維エラスチンの変性を抑制し、エラスチン生成を正常化する。
動脈硬化症や老年者では、膵エステラーゼ活性が、著しく低下している。
７．その他
・経口摂取されたグルコサミン、コンドロイチンは、肝臓で一部（1/2程度）が代謝され、残りは関節組織に移行する。
グルコサミンは、経口摂取された後、90％以上が腸管から吸収され、約1/2量が肝臓で代謝され、残りは血漿蛋白に結合したり（半減期は68時間）、各種臓器に取り込まれる。14C標識グルコサミンは、経口摂取後に、肝臓、腎臓、骨・関節組織に取り込まれる。グルコサミンは、関節軟骨以外に、好中球や血小板にも作用し、抗炎症作用などの生理活性を示す。
コンドロイチンは、経口摂取された後、70％以上が腸管から吸収され、肝臓で代謝され、残りは血漿蛋白に結合する（取り込まれる）。コンドロイチン血中濃度は、摂取して半日〜1日後にピークに達した後に、除々に低下する。3H標識コンドロイチンは、経口摂取後に、肝臓、腸管、腎臓、関節液（関節液中の濃度は血液中の濃度より高い）、軟骨組織に分布する。関節組織に移行したコンドロイチンは、軟骨細胞や滑膜細胞に作用して、PGE2やNOやMMPの産生を抑制する（生理活性を示す）。しかし、関節組織に移行したコンドロイチンが、軟骨基質の成分に置き換わる（障害された関節軟骨を修復する材料となる）かは、明らかではない。
注１：アミノ糖は、糖のOH基の１つが、アミノ基（-NH2）に変わっている。
注２： ケラタン硫酸は、Galβ1-4GlcNAcという、タイプ２の基幹領域（N-アセチルラクトサミン：LacNAc）を、基本構造（繰り返し単位）にして、構成されている。
注３：へパラン硫酸は、GlcUAα1-4GlcN （70%）、IdoAα1-4GlcN （30%）、ヘパリンは、 GlcUAα1-4GlcN （20%）、IdoAα1-4GlcN （80%）とする文献もある。
注４：コンドロイチン4-硫酸（コンドロイチン硫酸A）は、GlcUAβ1-3GalNAc4-sulfate、コンドロイチン6-硫酸（コンドロイチン硫酸C）は、GlcUAβ1-3GalNAc6-sulfate、デルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸B）は、IdoAβ1-3GalNAc4-sulfate。
注５：糖鎖を構成するへキソサミン（グルコサミン、ガラクトサミン）は、大部分は、アセチル化している。
注６：1％ブドウ糖液は、浸透圧は、約55mOsm/L（10,000/180mOsm/L）。
5％ブドウ糖液は、浸透圧は、約277mOsm/Lで、pHは5程度（グルコース液の最も安定なpHは、3〜4と言われるが、注射用の5％ブドウ糖液は、滅菌に伴ない着色が生じない為に、pH3.5〜6.5に、調節されている）。
50％ブドウ糖液は、pHは3.5と酸性だが、滴定酸度（pH7.4にするのに要するNaOH量）は0.61と小さいので、血液中では、容易に緩衝される。なお、アミノ酸液は、pHは6程度だが、滴定酸度は約30と大きい。
注７：糖尿病の血糖コントロールの為に、簡易血糖自己測定器を使用して、血糖検査が行なわれているが、PQQ（ピロロキノリンキノン）を補酵素として、GDH法（グルコース脱水素酵素）で、血糖を測定する測定器は、ガラクトースをも、血糖（ブドウ糖）として、測定してしまうおそれがある。ガラクトース以外にも、マルトース、イコデキストリン、キシロースを多く含んだ検体は、実際より、高い血糖値を示し、その値に基づいてインスリンを投与すると、結果的に過投与となり、低血糖で、意識障害を来す危険性が、指摘されている。
「医薬品・医療機器等安全性情報 No.212 平成16年4月から平成17年2月までに発出した自主点検通知等の概略について」では、簡易血糖自己測定器は、下記のような患者には、使用してはならないことを、警告している。
・輸液を投与中の患者（点滴で、静脈輸液を受けている患者）：マルトースを含む輸液を投与中の患者は、実際の血糖値よりも、高い値を示す
・イコデキストリンを含む透析液を投与中の患者
・ガラクトース負荷試験を実施中の患者
・キシロース吸収負荷試験を実施中の患者
⇒「マルトースを含む輸液等を投与中の患者、イコデキストリンを含む透析液を投与中の患者、ガラクトース負荷試験を実施中の患者、及び、キシロース吸収試験を実施中の患者については、実際の血糖値より高い値を示すため、使用しない」
簡易血糖測定器で血糖を測定する場合、特に、低血糖が予想される際には、指先から採血する方が良い。
指先真皮は、毛細血管網が発達していて、前腕（毛細血管網の血流が欠如している９に比して、血流速度が5〜２０倍速く、皮膚静脈叢の血行（血液交換）が速いので、変動する血糖血を良く反映し得る。
前腕、上腕、腹壁、大腿などは、毛細血管網が欠如している。前腕を摩擦してから採血すると、局所の血流が増加し、指先で採血した血糖値に近い値になり得る。
注８：カニなどの甲殻類の外皮は、クチクラと呼ばれる物質で構成されている。クチクラの主成分は、キチン（Chitin）と呼ばれる多糖類と、タンパク質と、カルシウム塩（炭酸カルシウム）。キチンは、GlcNAc（N-アセチルグルコサミン）が、直鎖状に結合したポリマー：（GlcNAcβ1→４GlcNAc）n：(C8H13NO5)n。
グルコース（ブドウ糖）とフルクトース（果糖）とが結合した二糖類が、スクロース（ショ糖：砂糖の成分）。
注９：アジュバント（adjuvants）は、抗原の免疫応答（抗体産生）を、増強させる（L adjuvare：助ける）。
アジュバントは、一回の注入（皮下注射）により、強い免疫応答（一次応答と二次応答の抗体産生）を引き起こし、また、注入した場所に貯留して少量ずつ放出され、長期間に渡って、免疫応答（抗体産生）を、引き起こす。
水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウムのような金属ゲルは、抗原を吸着し、抗原の物理的な状態を変化させ、抗原の免疫応答を、増強させる（抗原は緩慢に遊離され、注射局所に肉芽が形成される）。
水と油のエマルジョン（乳濁液）も、アジュバントとして、抗原の免疫反応（抗体反応）を、増強する。抗原水溶液（抗原が溶けた水溶液）を、軽い鉱油の中に乳化させエマルジョンにすると、抗原溶液の小滴が油の中に分散し、油中水滴型アジュバントを形成する。このようなエマルジョン（油中水滴型アジュバント）は、注射した皮下組織で、抗原の貯蔵場所となり、そこから、少量の抗原が、長期間（時には１年以上の期間）、連続的に放出される。注射した局所の皮下組織には、肉芽腫や無菌膿瘍が形成され、抗原（抗原が溶けた水滴）が、リンパ節に移行し、免疫応答を引き起こす（抗原は、抗原水溶液が、界面活性剤により乳化され、油中の水滴に存在することで、抗原性が増強される）。
歴史的には、油中水滴型アジュバントとしては、フロインドの不完全アジュバント（Freund's incomplete adjuvant：FIA）がある。フロインドの不完全アジュバントは、鉱物油（パラフィン油：85％）と界面活性剤（Aracel A：15％）により構成されていた。フロインドの不完全アジュバントは、同量の抗原水溶液と混合し、抗原を乳化させた乳剤として、皮下注射する。フロインドの不完全アジュバントにより、抗原が、パラフィン油中の安定した水滴に含まれることで、免疫応答（抗体産生）が、長期間に渡って増強する（脂肪中に抗原が存在すると、アレルギー疾患や自己免疫疾患を引き起こす恐れがある）フロインドの不完全アジュバントに、結核菌またはマイコバクテリア菌（Mycobacterium smegmatis）の加熱死菌（5mg/10mlFIA）を加えたものは、フロインドの完全アジュバン（Freund's complete adjuvant：FCA）。結核菌の細胞壁のアジュバント活性因子は、菌体成分のN‐アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン（N‐acetylmuramyl‐L‐alanyl‐D‐isoglutamine：muramyl dipeptide：MDP）。抗原水溶液を、同量のフロインドの完全アジュバント（FCA）と混合して、投与（皮下注射）すると、遅延型アレルギーや、血中抗体の産生が、強く増強（亢進）される。フロインドの完全アジュバント（FCA）は、遅延型アレルギーや、実験的自己免疫疾患の研究に、貢献した。
アジュバント65は、高度に精製したピーナッツ油に、乳化剤としてマンニット1オレイン酸塩と、安定剤としてアルミニウム1ステアリン酸塩を含んでいた。
食品には乳化剤が食品添加物として含まれている。油中水滴型（油中水型：W/O型）の食品には、マーガリンやバターなどがあり、水中油型（O/W型）の食品には、牛乳、アイスクリーム、マヨネーズなどがある。
食品添加物の乳化剤には、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、キラヤ抽出物（キラヤサポニン）などがある。
乳化剤のショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖（蔗糖）部分が親水基、脂肪酸部分が新油基となる。
ショ糖脂肪酸エステルは、エステル化度が高いと、HLB値は低くなり新油性が増加する。ショ糖脂肪酸エステルは、HLBが0〜18の製品が市販されている。
ショ糖脂肪酸エステルは、エステル化度が高い（HLB値が低い）とW/O型（油中水滴型）になり（マーガリン、ファットスプレットの乳化剤、チョコレートのブルーミング防止など）、エステル化度が低い（HLB値が高い）とO/W型（水中油型）になる（コーヒークリーム、アイスクリーム、ホイップクリーム、ソース、缶コーヒーなど）。
ショ糖脂肪酸エステルは、澱粉の老化防止作用、缶コーヒーの細菌増殖抑制作用（偏性嫌気性菌が増殖して酸敗しフラットサワー缶になるのを防止する）、チョコレートのファットブルーミング（脂肪が表面に析出する現象）防止作用もある。
ショ糖脂肪酸エステルは、当初は、ジメチルホルムアミドなどの溶剤を用いて、ショ糖と脂肪酸メチルとを反応させてエステル化し、生成する方法により製造された。
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