溶血性尿毒症症候群
溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome：HUS）は、腎臓を主とする、血管内皮障害（血管内皮細胞障害）で起きる。
HUSは、血小板減少症、溶血性貧血、急性腎不全を、３主徴とする。
腸管出血性大腸菌（EHEC）から産生されるベロ毒素（注１）は、腎臓を始めとする毛細血管内皮細胞を障害し、HUSを合併する。
HUSは、小児期では、腸管出血性大腸菌（EHEC）である、O157感染症に引き続き、発症することが多い。一般的に、O157感染症に伴うHUSは、下痢などの初発症状が発現してから、数日から２週間以内（多くは５～７日後）に、発症することが多い。
典型的HUSの約90％は、下痢に引き続いて発症し、その約90％は、ベロ毒素（注１）を産生する、O157のような腸管出血性大腸菌（enterohaemorrhagic E.coli：EHEC）や志賀赤痢菌が原因で起こる。
腸管出血性大腸菌（EHEC）による腸炎（EHEC腸炎）では、産生されるベロ毒素により、大腸の腸管粘膜上皮細胞が破壊され、下痢が起こる。また、また、ベロ毒素は、腸管血管内皮細胞を障害し、腸管粘膜のびらんと腸管出血を起こし、出血性大腸炎を発症する。さらに、腎臓の糸球体血管内皮細胞が傷害され、微小血栓形成が起き、血栓性微小血管症のため、溶血性貧血、血小板減少、急性腎不全を３主徴とする、HUSが起こる。
EHEC腸炎がHUSを合併する頻度は、1～10％とされている。HUSの2～5％が急性期に死亡して、HUSの5～10％が慢性腎不全に移行する。
１．ベロ毒素の細胞障害作用
ベロ毒素は、細胞表面のGb3（globotriosyl ceramide 3：注２）レセプターを介して結合し、細胞内に取り込まれて、蛋白合成を阻害して、細胞を死に至らせる：ベロ毒素は、RNA N-グリコシダーゼ活性により細胞の60Sリボゾームを不活化し、細胞の蛋白合成を阻害し、死滅させる。ベロ毒素が細胞に結合してから、細胞が死滅するまでに、数日を要する。
ベロ毒素は、腸管粘膜上皮細胞を障害し、下痢、血便、腹痛、嘔吐、発熱などの症状を来たす。
２．血小板減少症、溶血性貧血の発症機序
腸管出血性大腸菌から放出されるベロ毒素やLPSは、マクロファージ・単球や好中球を活性化させ、TNF-αなどのサイトカインや、好中球エラスターゼなどを放出させ、血管内皮細胞を障害する。
血管内皮細胞が障害されると、血小板が活性化され、凝固系が活性化され、狭小化した微小血管内に血栓ができる。そのため、血小板が消費されて血小板が減少したり、赤血球が機械的に破壊されて溶血し、貧血が起こる。HUSによる溶血性貧血では、破砕状赤血球を伴う。
３．急性腎不全の発症機序
HUSでは、ベロ毒素により、特に、糸球体血管内皮細胞が障害される。その結果、糸球体内皮細胞が壊死により腫大し、糸球体基底膜（注３）から剥離し、糸球体毛細血管壁が肥厚、二重膜化し、血管内に血栓ができて、糸球体毛細血管内腔が閉塞し、メサンギウム領域が浮腫性変化を起こす。
腎臓の小動脈、細動脈の血管内皮細胞も、障害を受けて腫大し、内皮下組織に浮腫性の変化が起こり、血管内腔が狭小化する。
尿細管上皮細胞や間質も障害される。
糸球体係蹄血管内腔にフィブリン血栓が多発すると、循環障害により、糸球体の壊死が起こる。
動脈の血管内皮障害が強く起こると、糸球体は虚血により、不可逆的な障害を起こし得る。
こうして、急性腎不全が、起こる。
４．脳症の発症機序
ベロ毒素レセプターであるGb3は、大脳、小脳、脊髄の細胞にも存在する。
腎臓以外に、中枢神経系（大脳や小脳の血管内皮細胞）、肝臓、膵臓なども障害されることがある。
中枢神経系の神経細胞や、血管内皮細胞の障害が、脳症の発症機序と思われる。
HUSに合併する脳症は、ベロ毒素によって、神経線維自体が障害され、血管内皮細胞の障害による微小血栓形成以前に、起きると思われる。
ウサギを用いた実験結果では、ベロ毒素は、投与数時間後から神経細胞障害を示し、投与数日後から小血管障害を示すという。
５．HUSの臨床所見や、検査所見
HUSを発症すると、顔色不良、乏尿、浮腫、意識障害などの症状が、見られる。
尿検査では、尿蛋白、尿潜血が、見られる。
血液検査では、白血球数増加、血小板数減少、赤血球数減少、ヘモグロビン値低下、ヘマトクリット値低下、破砕状赤血球の出現が、見られる。
血液生化学検査では、血清BUN値、クレアチニン値、GOT値（AST値）、GPT値（ALT値）、LDH値、血清ビリルビン値、CRP値の上昇が、見られる。
HUSでは、DICの時のように、血小板数、ATIII、α2プラスミンインヒビター（α2PI）などが低値になり、FDPが高値で、DICの診断基準を満たす症例もある（注４）。
HUSの発症時期には、血液中のt-PA、PAI-1、vWF、TM（thrombomodulin）は、高値を示す。
６．その他
・血管内皮細胞、メサンギウム細胞、血小板から遊離される、PAF（platelet-activatig factor）は、HUSの急性期に、血清中、尿中で増加している。
HUS患者では、血管内皮細胞から放出される6keto-PGF1α（PGI2の尿中代謝産物）、が減少している。
・HUS患者では、エンドセリン（endothelin：ET）が、腎血管内皮細胞、メサンギウムなどから分泌され、腎血管抵抗を増加させたり、PAFを遊離させて血小板や白血球を活性化させるという。
・HUS急性期と回復期で、血液中の抗酸化ビタミンである、α-トコフェノール＝ビタミンE、β-カロテン、レチノールの値は、有意な変化がない。
・ベロ毒素は、血管内皮細胞のPGI2生合成を阻害し、血小板凝集が過剰に起こり、HUSを起こすと言う。
・遺伝性にプロスタサイクリン放出刺激因子（PGI2 stimulating factor：PSF）が欠乏すると、HUSを発症しやすい。この場合、下痢、血便などの消化器症状は伴わない。
注１：ベロ毒素（Vero toxin：VT）は、別名、志賀毒素（Shiga toxin：ST、又は、Stx）、志賀様毒素（Shiga-like toxin ：SLT） とも、呼ばれる。
赤痢菌は、志賀毒素（ST）を作る。
EHECが産生するベロ毒素（Vero Toxin）には、VT1、VT2の２種類が存在する。VT1は、志賀毒素（ST）と、全く同一の分子構造をしており、VT2は、STと、約５５％相同している。
注２：Gb3は、グロボトリオシルセラミド（globotriosylceramide）と呼ばれる糖脂質。Gb3は、別名、グロボトリアオシルセラミド（globotriaosylceramaide）、セラミドトリヘキソシド（ceramide trihexoside：CTH）、トリヘキソシルセラミド（trihexosylceramide）とも呼ばれる。
Gb3は、Fabry病で、心筋、大動脈壁、腎臓、脾臓などに蓄積する。
Gb3レセプター（GB3受容体）は、赤血球膜表面に存在するPk型と同一で、CD77としても知られている。Gb3レセプターは、赤血球膜以外には、リンパ組織のgerminal center、血管内皮、腎上皮にも存在する。ベロ毒素は、腸管内から血中に流入した後、毛細血管内皮細胞上のGb3レセプターに結合し、蛋白合成を阻害し、血管内皮細胞を障害する。
糖脂質とベロ毒素の結合親和性 糖脂質 化学構造 結合親和性 VT1 VT2 VT2vp GC Gal-Cer － － － LC Galβ1-4Glc-Cer － － － DGDG Galα1-4Glc-Cer － － － Gb3 Galα1-4Glcβ1-4Glc-Cer ＋ ＋ ＋ Gb4 GalNAcβ1-3Galα1-4Galβ1-4Glc-Cer － － ＋ 注３：糸球体毛細血管壁は、毛細血管内皮細胞、糸球体基底膜、糸球体上皮細胞（足突起）の三層構造をしている。
毛細血管内皮細胞は、直径70～100nmの窓を有していて、血清蛋白を通過させない為の、バリア機能を果たさない。
糸球体基底膜は、血清蛋白が、原尿中に、漏出しない為の、バリアとしての機能を果たしている。糸球体基底膜の骨格は、IV型コラーゲンから形成されている。IV型コラーゲンの網目構造は、5～7nmの穴があり、老廃物は外（原尿中）に出すが、血清蛋白は通過（濾過）させない。アルポート症候群では、IV型コラーゲンのα鎖分子を構成する遺伝子に異常があり、蛋白尿が見られる。グッドパスチャー症候群では、血清中に、IV型コラーゲンに対する自己抗体が、存在する。糸球体基底膜の表面（毛細血管内皮細胞側）は、陰性に荷電た分子が存在していて、陰性に荷電しているアルブミンなどは、通過させない、チャージバリア機能がある。微小変化型ネフローゼ症候群（小児に多いネフローゼ症候群）では、糸球体基底膜の陰性荷電が低下して、アルブミンなどが通過して、蛋白尿が発症すると、考えられている。
糸球体上皮細胞も、蛋白通過を防止する、スリット膜と呼ばれる、バリア機能を有している。スリット膜は、電子顕微鏡で観察すると、糸球体上皮細胞の足突起の間の、25～60nmの幅の隙間に、電子密度の高電子密度の高い、線状の物質構造として、観察出来る。スリット膜は、アルブミンなどの血清蛋白の透過を防ぐ、バリア機能を果たしている。スリット膜に対する抗体は、著明な蛋白尿を発症させる。スリット膜は、ネフリン（nephrin）、ポドシン（podocin）などの分子から構成されている。ネフリン（扉）は、スリット膜のフィルター構造を形成し、ポドシン（蝶番）は、糸球体上皮細胞の細胞質側（細胞膜側）に存在している。微小変化型ネフローゼ症候群では蛋白尿発現時、ネフリンとポドシンの発現が、著明に低下している。膜性腎症、糖尿病性腎症の蛋白尿発症時にも、ネフリンとポドシンの発現が低下している。ACE阻害剤や、アンギオテンシン（アンジオテンシン）レセプター阻害剤は、スリット膜のネフリン分子の低下を抑制して、蛋白尿を抑制すると言う報告がある。
注４：HUSでは血小板血栓が主体で、DICではフィブリン血栓が主体とする解説もあるが、主として腎臓に微小血栓が出来るのが、HUSの特徴と思われる。